2015 Fiscal Year Research-status Report
腫瘍免疫に基づくアブスコパル効果のメカニズム解明と画期的な腫瘍治療戦略
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15K06870
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
白石 憲史郎 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40447404)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中川 恵一 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (80188896) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | アブスコパル / 放射線治療 / 腫瘍免疫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
①放射線治療と腫瘍免疫賦活効果併用に関する基礎的検討 ～Radiation Immunologyの概念の樹立～
近年の腫瘍免疫学の発展により、宿主内免疫監視機構が存在にかかわらず癌細胞の生体免疫監視機構からのエスケープが明らかとなっている。即ち癌細胞ではMHCクラスI分子が欠失しCD8+CTLによる認識機構から逃れる、また癌細胞はエフェクター分子であるIFN-γに対する反応性を消失したりアポトーシス抵抗性を獲得する。腫瘍内や所属リンパ節では抑制T細胞(CD4+CD25+Treg)が増加し、腫瘍に対する生体の免疫応答を抑制する。放射線照射と免疫賦活剤併用により、免疫抑制系の環境を克服し、抗腫瘍効果を誘導するため、相当数の担癌マウスモデルを用いて緻密な基礎的検討を行う。
②再現性の高いabscopal effectの誘導と臨床応用照射プロトコールの確立
雌性7週齢C57BL/6系、MHC classの異なるBALB/cマウスの片側皮下にLewis lung carcinoma (3LL) やColon26細胞を（primary tumor）、対側腹部皮下に3LLあるいはColon26/MethAを（secondary tumor）移植後、片側部の腫瘍のみに6Gy(6MeV電子線)照射しケモカインECI301を静脈内投与すると種々の組合せで有意なabscopal effectが以前の取り組みで観察され、腫瘍特異性および個体特異性はないことが類推されるため、実臨床を見据えた種々の分割照射プロトコールを検討する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本研究にかかる順調な遂行のための立案および放射線照射は、東京大学医学部付属病院において多様な癌腫の集学的治療の経験豊富な放射線科治療部で技師・医学物理士らの多大な研究協力を得て順調に実施されている。本研究において最も重視している臨床試験へつながる実践的発展を念頭に置き、東大病院22世紀医療センター免疫細胞治療学（メディネット）講座垣見和宏特任教授に免疫細胞学的観点から随時助言を得ていることが原動力となっている。
さらにabscopal effectを背景に説明が成り立つoligometastasis/oligo-recurrenceの実臨床症例の集積も肺癌症例を中心に続けている。
そして細胞・分子生物学的処理においては株式会社エフェクター細胞研究所から免疫賦活剤として質の高いケモカインの提供を受けている。密接な連携先の東京大学大学院医学系研究科社会予防医学講座分子予防医学教室（松島綱治教授）研究員の技術協力の下マクロ及びミクロ視的解析も実施され、多部門が緊密に有機的連携を
していることで円滑・効率的に研究が進捗している。
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| Strategy for Future Research Activity |
abscopal effectの機序の解明 -腫瘍内浸潤細胞数の変化-
アブスコパル効果のeffector cell解明に向けて、フローサイトメーター（FACS）を用いた過去の詳細な細胞生物学的検討（腫瘍内のCD4、CD8陽性T細胞、CD4CD25陽性抑制性T細胞、NK細胞、NKT細胞、gamma-delta T細胞などのエフェクター細胞、CD11c陽性DCやCD11b陽性細胞などの抗原提示細胞（APC）や各種炎症性サイトカインで中心的役割を果たしていると予測されたT細胞系の関与を明らかにする。そしてもっとも重要なテーマと位置付けられる、放射線治療や化学療法における抗腫瘍作用機序の免疫学的な一役を担うと提唱されつつある High mobility group box-1 (HMGB1) タンパクに着目し、ligandであるDC上に発現するToll様受容体 (TLR) 4の関与を明らかにすべく、抗HMGB1抗体処理下の皮下腫瘍照射実験を行う。
抗腫瘍効果の解除を誘導できれば、アブスコパル効果の本質としてHMGB1が認識するTLR4活性化を介したDCの誘導がrationaleと考えられる。
治療後の腫瘍組織をRT-PCR解析しHMGB1およびNK、CD4+/CD8+細胞、γδT細胞、活性型macrophageに発現しシグナル伝達活性化に貢献するタンパクのRNAレベル等を測定し、炎症反応dynamismを掘り下げる。
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| Causes of Carryover |
実験マウス照射自体は東京大学医学部付属病院放射線科治療部において効率よく実施され、アブスコパル効果誘導における免疫賦活のための投与ケモカインはエフェクター細胞研究所より供与いただき資料にかかる費用が当初の予定よりも減額されたため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
初年度は申請時点よりも効率よく研究が進捗したため予算が抑えられたが、一方で次年度はミクロのレベルでの分子生物学的検討が本格的に行なわれる。
動物実験に多くの時間を割いてきたため、初年度には購入されなかった統計ソフトと解析用PCも今後購入予定であり、持ち越された研究費を至適に運用する方針である。
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[Journal Article] Impact of Gleason pattern 5 including tertiary pattern 5 on outcomes of salvage treatment for biochemical recurrence in pT2-3N0M0 prostate cancer2016
Author(s)
Taguchi S, Shiraishi K, Fukuhara H, Nakagawa K, Morikawa T, Kakutani S, Takeshima Y, Miyazaki H, Fujimura T, Nakagawa T, Kume H, Homma Y.
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Journal Title
International Journal of Clinical Oncology
Volume: 21
Pages: 975-980
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Radical Prostatectomy versus External Beam Radiotherapy for cT1-4N0M0 Prostate Cancer: Comparison of Patient Outcomes Including Mortality2015
Author(s)
Taguchi S, Fukuhara H*, Shiraishi K, Nakagawa K, Morikawa T, Kakutani S, Takeshima Y, Miyazaki H, Fujimura T, Nakagawa T, Kume H, Homma Y
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Journal Title
PLoS One
Volume: 10
Pages: e0141123
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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