2017 Fiscal Year Research-status Report
腫瘍免疫に基づくアブスコパル効果のメカニズム解明と画期的な腫瘍治療戦略
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15K06870
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| Research Institution | Teikyo University |
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Principal Investigator |
白石 憲史郎 帝京大学, 医学部, 教授 (40447404)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中川 恵一 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (80188896) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | アブスコパル / 腫瘍免疫 / 放射線治療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度までの担癌マウスモデルによる基礎的検討により、照射に端を発する免疫賦活メカニズムを介したabscopal effectの誘導には自然免疫が関与することが明らかになった。背景として細胞分子生物学的処理において株式会社エフェクター細胞研究所から免疫賦活剤である良質なケモカインの提供を受け、東京大学大学院医学系研究科社会予防医学講座分子予防医学教室研究員の技術協力が得られて順調に進捗したことが大きい。FACS解析でエフェクタ細胞としてCD4/CD8陽性T細胞のみならずNK細胞やCD11c陽性DCやCD11b陽性細胞等の抗原提示細胞が中心的役割を果たすと考えられる。
今年度は臨床応用に繋げるための適切な照射プロトコールを確立するため、MHC classの異なるC57BL/6系とBALB/cマウスを用いて各種ヒトがん細胞での照射実験を行った。既に報告しているようにECI301によるabscopal effect誘導においては腫瘍および宿主特異性が複数回のチャレンジでも認められず、その結果はconventional fractionationでもSBRTを見据えた寡分割照射でも有意な違いがなかった。ただしケモカインを用いずとも単回大線量の下では軽度のabscopal regressionが起き得ることが予備実験で認められたため、マウス実験の解釈と臨床応用への外挿には注意を要する。
分子メカニズム探索実験でHMGB1とHSP70の関与が証明され、さらに後者のペプチド候補も徐々に解明されつつあり内容の一部を論文化した。最小単位でのabscopal effect誘導物質の探求が進んでいる。
予定研究期間を1年延長し、ECI301が導く本効果のメカニズム理解に可能な限りの道標を構築し、遺伝子レベルの深遠な研究発展に繋げていく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
担癌マウスモデル構築については効率よく実現可能な体制にあり、腫瘍および宿主特異性のないabscopal effect誘導も極めて再現性高く実施できている。東大の放射線治療部22世紀医療センター免疫細胞治療学講座と帝京大学医学部腫瘍内科からの適切な助言も研究推進の上で原動力となっている。
分子生物学的処理を要するpeptide、HSP、chemotaxis解析でエフェクター細胞研究所との密接な連携が得られているものの、本務先でのマンパワー不足に伴うエフォートの低下と連携先の東大社会予防医学講座分子予防医学教室の人員配置等の影響がありやや予定よりも進捗が遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
abscopal effectの機序の解明のためのエフェクタ細胞候補の同定は概ね完了し、FACS解析でCD4/8陽性細胞やCD4CD25陽性抑制性T細胞、NK細胞、NKT細胞、γδT細胞、各種サイトカインの関与が明らかになったが、本研究の肝とも言える自然免疫賦活メカニズムの主役となるHMGB1とHSP70タンパク、そしてDC上に発現するTLR4の関与について解除実験の追加と担癌ヌードマウスを用いた手法により速やかに解析を完了する。
同時に投稿論文先から指摘されたpeptide候補の詳細な解析につき、1年延長した期間内の早い時期に実験を完了する。
実臨床でのabscopal effect誘導と予後改善効果の実現を目指し、運用可能な免疫チェックポイント阻害剤使用下での免疫サイクル回転原動力としての放射線照射の最適化を見据えて、次世代シークエンスを用いたネオアンチゲン蓄積と腫瘍内異常遺伝子総量関連分子解明に繋がる知見の集積を進めたい。
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| Causes of Carryover |
最終年度に研究代表者所属機関の部署内での同僚の産前産後休暇により、代表者の臨床業務が大幅に増え、当該研究に対するエフォートが予定通り充当できなかった。さらにCCL3が誘導するabscopal effectのchemotaxisを介さないメカニズムの探索について投稿論文査読者から追加実験の指摘を受けたため、やむを得ず補助事業期間を延長して内容の充実を図るものである。
具体的には最小単位でのabscopal effect誘導ペプチド鎖の探索を行う。さらに実臨床でのabscopal effect誘導と予後改善効果の実現を目指して、現時点で運用可能な免疫チェックポイント阻害剤使用下での免疫サイクル回転原動力としての放射線照射の最適化を見据えて、次世代シークエンスを用いたネオアンチゲン蓄積と腫瘍内異常遺伝子総量関連分子解明に繋がる知見の集積を進める予定である。
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[Presentation] A clinical trial on hypofractionated whole-breast irradiation after breast-conserving surgery.2017
Author(s)
Nozaki M, Kagami Y, Shibata K, Nakamura Y, Ito Y, Nishimura Y, Kawaguchi Y, Saito Y, Nagata Y, Matsumoto Y, Akimoto T, Nishimura T, Uno T, Tsujino K, Kataoka M, Kodaira T, Shiraishi K, Inoue K, Isohashi F, Hiraoka M, Karasawa K, Izumi S, Sakurai H.
Organizer
ESTRO (European Society for Therapeutic Radiology and Oncology Anniversary) 36.
Int'l Joint Research
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[Presentation] 乳房照射の照射方法について調査を踏まえた標準化に関する研究.2017
Author(s)
相部則博, 青木昌彦, 赤羽佳子, 小川恭弘, 淡河恵津世, 金森修一, 河守次郎, 齋藤アンネ優子, 白石憲史郎, 関根 広, 立入誠司, 山内智香子, 吉村通央, 唐澤久美子
Organizer
日本放射線腫瘍学会第30回学術大会
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