2016 Fiscal Year Research-status Report
がん等におけるシグナル異常活性化に関わるmiRNAとエピジェネティック因子の研究
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15K06907
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
山岸 誠 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 特任助教 (90625261)
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| Project Period (FY) |
2015-10-21 – 2018-03-31
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| Keywords | microRNA / エピジェネティクス / リンパ腫 / HTLV-1 / ATL / 遺伝子翻訳 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
平成27年度までに明らかにしたmiRNA群発現減少の分子メカニズムを検討した結果、リンパ腫細胞におけるポリコーム群依存的なエピジェネティックな異常が原因であることがわかった。ポリコーム群はmiRNAの発現を全体的に負に制御し、その結果多くのmiRNA標的遺伝子の慢性的な過剰発現を引き起こしていることを明らかにした。成人T細胞白血病(ATL)においてはポリコーム群により少なくとも60種以上のmiRNAの発現が著しく低下しており、ATL細胞における遺伝子発現ネットワークの全体的な異常に対するmiRNAの重要性が強く示唆された。
HTLV-1感染細胞で発現するTax遺伝子は、宿主ポリコーム複合体の構成因子の発現レベルを変化させ、また直接相互作用することで宿主エピゲノムパターンを変化させることを明らかにした。Taxによって誘導されるエピジェネティックな発現異常は、感染初期、及び無症候性キャリアの感染細胞ですでに成立しており、またHTLV-1感染細胞の不死化に必要であったことから、Taxによるエピジェネティックな異常がHTLV感染症において非常に重要なイベントであることが示された。またポリコーム群について詳細な検討を行い、リンパ腫細胞におけるEZH1及びEZH2の重要性を明らかにした(Blood, 2016; 58th ASH)。EZH1及びEZH2を同時に欠損させることにより、ATL細胞や他の悪性リンパ腫細胞に対して合成致死を誘導できることを明らかにした。
miRNAの機能的な役割の検討については、前年度までに開発したribosome profiling法にマイクロアレイ技術を合わせて、全遺伝子の翻訳レベルを検討する新たな実験手法を確立した。患者由来リンパ腫細胞の全遺伝子の翻訳レベルを定量したところ、正常細胞と比べて非常に多くの遺伝子の翻訳が異常に活性化しており、その原因としてmiRNAの発現低下に加え、翻訳制御因子群の機能異常の同定にも成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
前年度までの研究成果をさらに発展させ、miRNA発現異常の原因と下流に与える生物学的意義を実験的に証明することに成功した。遺伝子発現、miRNA発現、エピジェネティックパターンを、それぞれに最適な網羅的技術を駆使して明らかにすることで、それらの重要性と分子標的候補を複数同定することにも成功した。
申請時の研究計画をほぼカバーし、さらに遺伝子翻訳異常の実態を明らかにすることに前倒しで成功した。研究成果は米国血液学会を始めとする国内外の学会で発表し、複数の賞にも選出されている。また米国血液学会誌Bloodにもアクセプトされた。従って計画研究は順調に進んでいると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成27年度及び28年度までに成果により、がん細胞における遺伝子発現制御ネットワークの実態とその重要性が示された。最終年度はこれまでに開発したスクリーニング技術を用いて、miRNAの重要性とその制御法をより深く検討する。具体的には、(1)BCR経路及びNF-kB経路をモデルとして活性化メカニズムを整理し、さらにゲノムワイドChIP法を用いて下流の転写因子群の結合パターンを解析することにより、miRNAも含めた全遺伝子転写制御ネットワークを明らかにする。(2)遺伝子翻訳異常の実態とそのメカニズムをより詳細に検討し、さらに低分子化合物等を用いた新たな制御法の開発を行う。(3) miRNAを制御する上位イベントとしてのエピジェネティクスを対象とし、その制御を可能とする方法論を検討する。さらにがんで見られるエピジェネティック関連遺伝子の不活性型変異とその意義を検討し、合成致死を用いた新たな分子標的の概念を検討する。3年間の研究成果を統合し、miRNA及びエピジェネティック異常の重要性を証明し、論文等で成果発表を行う。
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[Journal Article] Polycomb-dependent epigenetic landscape in adult T-cell leukemia.2016
Author(s)
Fujikawa D, Nakagawa S, Hori M, Kurokawa N, Soejima A, Nakano K, Yamochi T, Nakashima M, Kobayashi S, Tanaka Y, Iwanaga M, Utsunomiya A, Uchimaru K, Yamagishi M* (*corresponding author), Watanabe T.
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Journal Title
Blood
Volume: 127
Pages: 1790-1802
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Development and Molecular Analysis of Synthetic Lethality by Targeting EZH1/2 in ATL and HTLV-1-infected cells2017
Author(s)
Makoto Yamagishi, Makoto Hori, Dai Fujikawa, Daisuke Honma, Nobuaki Adachi, Takeo Ohsugi, Kazumi Nakano, Makoto Nakashima, Seiichiro Kobayashi, Masako Iwanaga, Atae Utsunomiya, Yuetsu Tanaka, Seiji Okada, Kunihiro Tsukasaki, Kensei Tobinai, Kazushi Araki, Toshiki Watanabe, Kaoru Uchimaru.
Organizer
The 18th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
Place of Presentation
Tokyo, Japan
Year and Date
2017-03-07 – 2017-03-10
Int'l Joint Research
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[Presentation] Comparative Transcriptome Analysis of HTLV-1-infected cells and ATL cells2017
Author(s)
Makoto Yamagishi, Kazumi Nakano, Dai Fujikawa, Seiichiro Kobayashi, Natsumi Araya, Tomoo Sato, Naoko Yagishita, Masako Iwanaga, Atae Utsunomiya, Yuetsu Tanaka, Yoshihisa Yamano, Toshiki Watanabe, Kaoru Uchimaru.
Organizer
The 18th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
Place of Presentation
Tokyo, Japan
Year and Date
2017-03-07 – 2017-03-10
Int'l Joint Research
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[Presentation] Development and molecular analysis of synthetic lethality by targeting EZH1 and EZH2 in T cell lymphomas2017
Author(s)
Makoto Yamagishi, Makoto Hori, Dai Fujikawa, Daisuke Honma, Nobuaki Adachi, Takeo Ohsugi, Kazumi Nakano, Makoto Nakashima, Seiichiro Kobayashi, Masako Iwanaga, Atae Utsunomiya, Seiji Okada, Kunihiro Tsukasaki, Kensei Tobinai, Kazushi Araki, Toshiki Watanabe, Kaoru Uchimaru
Organizer
T-cell Lymphoma Forum 2016
Place of Presentation
San Francisco, CA, U.S.A.
Year and Date
2017-01-26 – 2017-01-28
Int'l Joint Research
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[Presentation] Development and molecular analysis of synthetic lethality by targeting EZH1 and EZH2 in non-Hodgkin lymphomas2016
Author(s)
Makoto Yamagishi, Makoto Hori, Dai Fujikawa, Daisuke Honma, Nobuaki Adachi, Takeo Ohsugi, Kazumi Nakano, Makoto Nakashima, Seiichiro Kobayashi, Masako Iwanaga, Atae Utsunomiya, Seiji Okada, Kunihiro Tsukasaki, Kensei Tobinai, Kazushi Araki, Toshiki Watanabe, Kaoru Uchimaru
Organizer
the 58th ASH Annual Meeting and Exposition
Place of Presentation
San Diego, CA, U.S.A.
Year and Date
2016-12-03 – 2016-12-06
Int'l Joint Research
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