2015 Fiscal Year Research-status Report
新規分子標的抗がん剤の創製を目指した生物活性天然物の合成研究
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15K07865
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| Research Institution | Tohoku Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
加藤 正 東北薬科大学, 薬学部, 教授 (50382669)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
成田 紘一 東北薬科大学, 薬学部, 助教 (20584460)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | TAN-1813 / リファガール / 全合成 / 抗腫瘍活性物質 / 分子標的治療薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
優れたPFTase阻害活性である TAN-1813 の全合成研究においては、これまでの合成研究の過程で見出したフェニルチオ基を脱離基とした新規カップリング反応について、より単純なモデル基質を用いた反応条件の最適化を行った。その結果、HMPA存在下、ヨウ化サマリウムを作用させることにより、最も良い結果が得られた。しかしながら、カップリング反応の収率は未だ中程度あったことから、今後更に検討を行い、収率の向上を目指したい。また、マレイミドの窒素保護基について検討を行ったところ、SEM基を用いることで比較的穏和な条件で脱保護反応が進行することが判明した。
PI3K阻害剤であるリファガールの合成研究においては、生合成仮説の一つであるC8位メチル基の異性化反応について検証を行うこととし、フラン環形成の前駆体であるシクロヘプタノンに対し種々異性化反応の検討を行った。その結果、塩基処理を行ったのち、プロトン酸で処理することによりメチル基の異性化、続くベンゾフラン環形成反応が進行する事を見いだした。このような全合成経路の終盤におけるメチル基異性化反応はC8位の立体化学がPI3K阻害活性に与える影響を調べる上で有用であると考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
TAN-1813の合成研究においては、収率にやや課題が残るものの、カップリング反応の最適化を行うことができた。また、全合成経路の終盤において、最も脱保護反応が困難であると予測される窒素保護基について新たな知見を得ることができた。
リファガールの合成研究においては生合成仮説の一つであるC8位メチル基の異性化反応について検証を行い、全合成経路の終盤に異性化反応が進行することを見いだした。このことは今後、類縁体合成を行う上で重要な知見であると考えている。
以上のことから、おおむね順調に進展していると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
TAN-1813の合成研究では、これまでに得られた知見をもとにマレイミドの窒素をSEM基で保護したマレイミドセグメントを合成した後、デカリンセグメントとのカップリング反応を経て、TAN-1813の全合成達成を目指す。
リファガールの合成研究ではメチル基異性化反応を利用し、リファガールのC8位異性体の合成を行い、そのPI3K阻害活性を測定することで構造活性相関に関する知見を得たいと考えている。また、本手法をリファガールの生合成前駆体であるシホノジクチアールBに応用し、その全合成経路を確立するとともに、シホノジクチアールBからリファガールへの変換について検討を行いたい。
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| Causes of Carryover |
リファガールの合成研究におけるメチル基異性化反応が、想定していたよりも安価な試薬で効率的に進行することが判明したため、未使用額が生じた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度はリファガールの合成研究において、生物活性評価を行うための量的供給が必要であること、また、生合成前駆体であるシホノジクチアールBの合成に新たな試薬、溶媒等が必要であることから、これらの支出に生じた未使用額を充当したいと考えている。
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