2019 Fiscal Year Annual Research Report
Src family kinase-driven inactivation of the DNA damage checkpoint and novel cancer therapeutics
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15K07920
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
福本 泰典 千葉大学, 大学院薬学研究院, 講師 (10447310)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山口 直人 千葉大学, 大学院薬学研究院, 教授 (00166620)
中山 祐治 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (10280918)
山口 憲孝 千葉大学, 大学院薬学研究院, 准教授 (80399469)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | DNA損傷応答 / 細胞周期 / 翻訳後修飾 / Src / ATR / Rad17 / 9-1-1複合体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
[Rad17タンパク質の解析] ヒトRad17タンパク質と9-1-1複合体との相互作用に関わる新規のモチーフとしてKYxxLモチーフを同定した。また、Rad17のC末端に保存された14アミノ酸からなる新規モチーフを同定しiVERGEと命名した。このドメインにおいてはチロシン（Y665）、セリン（S667）、スレオニン（T670）が保存されていた。Y665およびS667の変異によってRad17と9-1-1複合体との相互作用が阻害され、iVERGEがATR経路に必須の機能を担う事が示された。Y665はSrcによってリン酸化され、SrcによるDNA損傷応答不活性化への関与が示唆された。細胞内においてS667とT670はそれぞれCK2とCK1によって恒常的にリン酸化されていた。H31/R1年度においては組換えタンパク質を用いてCK2とCK1が相互促進的にiVERGEのリン酸化を行うことを示した。H30年度の成果をまとめた論文を”Human Rad17 C-terminal tail is phosphorylated by concerted action of CK1δ/ε and CK2 to promote interaction with the 9-1-1 complex.”としてBiochem Biophys Res Communに発表した。
[意義・重要性] ATR経路はがん化学療法の分子標的とされており幾つかのキナーゼ阻害剤について既に臨床試験が行われている。本研究においてRad17タンパク質の制御機構としてATR経路の制御に関わる新規の機構が明らかにされた。ATR経路を標的とするが、しかし従来のATP結合部位を標的とするキナーゼ阻害剤とは一線を画する、新規の作業機序をもつ分子標的薬の創出の基盤となる重要な成果が得られた。
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