2017 Fiscal Year Annual Research Report
Study on the drug development for tumor immunotherapy based on immune-restoring activity of a plant ingredient betulin.
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15K08041
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| Research Institution | Toyama Prefectural Institute. for Pharmaceutical Research. |
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Principal Investigator |
小笠原 勝 富山県薬事研究所, 主任研究員 (30443427)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | ベツリン / 腫瘍 / PD-L1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度までの検討から、植物成分ベツリンの誘導体（誘導体A）がB16メラノーマ皮下移植マウスモデルにおいて顕著な抗腫瘍効果を示すこと、その抗腫瘍効果に免疫系が関与している可能性を示唆した。さらに、OVAをモデル抗原として発現するEG7細胞の皮下移植マウスモデルを用いて細胞傷害性T細胞が誘導体Aの抗腫瘍効果に関与していること、及び、腫瘍内に浸潤したOVA特異的細胞傷害性T細胞におけるPD-1分子の発現量は誘導体A投与群で低下していることを明らかにした。そこで本年度は、PD-1分子のリガンドであるPD-L1分子の発現に与える誘導体Aの影響について検討した。試験管内で培養したEG7細胞に誘導体Aを添加し3日間処置したところ、処置した濃度に依存してEG7細胞膜上にPD-L1分子の発現が誘導されることが分かった。一方、作用が認められた濃度範囲ではEG7細胞の増殖能も抑制された。このことから、PD-L1分子の発現抑制が細胞増殖阻害の結果である可能性が考えられた。そこで、5-フルオロウラシルを用いてEG7細胞の増殖能を強く抑制する濃度においてPD-L1分子の発現に及ぼす影響を検討した。その結果、5-フルオロウラシルはPD-L1分子の発現には影響を与えなかった。これらのことから、誘導体AはEG7細胞の増殖能を阻害するとともに、PD-L1分子の発現を顕著に増強することが明らかとなった。PD-L1分子の発現量の増加により、抗PD-1抗体の抗腫瘍効果が増強することが報告されている。そこで、抗PD-1抗体と誘導体Aの併用効果についてEG7皮下移植マウスモデルを用いて検討した。その結果、抗PD-1抗体と誘導体Aを併用することで顕著な抑制効果が認められた。以上、誘導体Aの抗腫瘍メカニズムには細胞傷害性T細胞が関与していること、及び、細胞増殖の抑制とPD-L1の発現増強が関与していることを明らかにした。
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