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2015 Fiscal Year Research-status Report

ミトコンドリア機能改善薬による新規腎疾患治療法の開発

Research Project

Project/Area Number 15K08064
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

鈴木 健弘  東北大学, 医工学研究科, 特任准教授 (50396438)

Project Period (FY) 2015-04-01 – 2018-03-31
Keywordsミトコンドリア / 虚血再灌流 / シスプラチン / mitofilin
Outline of Annual Research Achievements

ミトコンドリア機能異常はミトコンドリア由来酸化ストレス(mitROS) の増加とATP の減少により慢性腎不全、急性腎障害、ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群の原因となる。しかしミトコンドリア病に対する確立した治療法は未だない。我々は腎不全の病態解明のために腎不全患者の血清をmetabolome解析して新たに30種の腎不全物質を同定し、erythropoietin (Epo)産生細胞でEpo産生を指標にスクリーニングしたところ、その多くがEpo 産生を抑制する中でEpo産生を促進する化合物を見出した。そこでその化合物から41種の誘導体を合成し、その中にEpo産生を促進し、ストレス下の細胞生存率を改善させATPを増加させるMA-5を見出した(Suzuki T et al. Tohoku journal Exp Med ;236:225-232:2015)。
MA-5はミトコンドリア内膜クリステの蛋白質mitofilinと結合してATPを増加させmitROSを減少させることが明らかとなった。MA-5はマウス腎虚血再灌流とシスプラチン腎症モデルで尿細管傷害と腎機能を改善した。さらにミトコンドリア病のカーンズ・セイヤー症候群で認められるミトコンドリア変異DNA(4696bp deletion)を体細胞のミトコンドリアに導入した世界初のミトコンドリア病モデルマウス:mitomice(Nakada K. Nat Med 7: 934, 2001)にMA-5を長期経口投与すると心筋細胞と腎臓の尿細管でのミトコンドリア呼吸機能を改善させ、マウスの寿命を延長した(Suzuki T. J Am Soc Nephrol , 2015. doi:10.1681/ASN.2015060623)。MA-5はミトコンドリア病の新規治療薬となる可能性があり、現在臨床応用を目指している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

MELAS (Mitochondrial Encephalomyopathy Lactic Acidosis and Strokelike Episodes)、Leigh脳症(Leigh syndrome:LS) 、レーバー遺伝性視神経萎縮症 (Leber Hereditary Optic Neuropathy:LHON)、およびカーンズ・セイヤー症候群(Kearns-Sayre syndrome:KSS)の4つの異なるミトコンドリア病患者由来線線維芽細胞を用いた、疾患の培養細胞モデルである酸化ストレス誘導細胞死をMA-5投与はほぼ完全にキャンセルする効果を示した。また、動物モデルでは細胞傷害ストレスによるミトコンドリア機能障害が病態進行のメカニズムであるマウス腎臓虚血再灌流モデルとシスプラチン腎症モデルでMA-5の経口投与により腎機能と腎組織傷害を共に改善した。さらにミトコンドリア病のカーンズ・セイヤー症候群で認められるミトコンドリア変異DNA(4696bp deletion)を体細胞のミトコンドリアに導入した世界初のミトコンドリア病モデルマウス:mitomice(Nakada K. Nat Med 7: 934, 2001)でもA-5を長期経口投与すると心筋細胞と腎臓の尿細管でのミトコンドリア呼吸機能を改善させ、マウスの寿命を延長した。このように患者培養細胞と疾患モデル動物での有効性を確認したため、おおむね順調な進捗状況と自己評価した。

Strategy for Future Research Activity

1)MA-5を用いたミトコンドリア病患者への臨床応用の準備をすすめる。
2)基礎実験としてヒト培養ポドサイトを用いた細胞傷害モデルでとくにタンパク尿や糸球体硬化症の原因となる巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)を惹起する各種細胞傷害ストレスに対するMA-5の細胞保護効果を検討する。
3)動物実験モデルとしては3)-1ネフローゼモデルとしてPeuromycin aminonuleoside (PAN)やadriamycin(ADR)を用いたポドサイト障害:ネフローゼモデル、3)-2虚血やミトコンドリア機能障害が病態に関わる、薬剤性腎症(造影剤、抗生剤)、3)-3 敗血症性腎傷害モデルでのMA-5の有効性の検討を計画している。

  • Research Products

    (21 results)

All 2016 2015 Other

All Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 4 results) Presentation (15 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 1 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Mitochonic Acid 5 Binds Mitochondria and Ameliorates Renal Tubular and Cardiac Myocyte Damage2015

    • Author(s)
      Takehiro Suzuki (41名中1番)
    • Journal Title

      J Am Soc Nephrol

      Volume: - Pages: -

    • DOI

      doi: 10.1681

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Mitochonic Acid 5 (MA-5), a Derivative of the Plant Hormone Indole-3-Acetic Acid, Improves Survival of Fibroblasts from Patients with Mitochondrial Diseases2015

    • Author(s)
      Takehiro Suzuki(31名中1番)
    • Journal Title

      Tohoku J Exp Med

      Volume: 236 Pages: 225-232

    • DOI

      doi: 10.1620

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Alteration of the Intestinal Environment by Lubiprostone Is Associated with Amelioration of Adenine-Induced CKD2015

    • Author(s)
      Takehiro Suzuki(15名中8番)
    • Journal Title

      J Am Soc Nephrol

      Volume: 26 Pages: 1787-1794

    • DOI

      doi: 10.1681

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Immuno-Northern Blotting: Detection of RNA Modifications by Using Antibodies against Modified Nucleosides2015

    • Author(s)
      Takehiro Suzuki(14名中10番)
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 10 Pages: e0143756-56

    • DOI

      doi: 10.1371

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Mitochonic acid MA-5 binds to mitochondria and ameliorates mitochondrial disease cardiac myocyte damage2016

    • Author(s)
      向山靖乃、鈴木健弘(共同演者)
    • Organizer
      第80回日本循環器学会学術集会
    • Place of Presentation
      仙台国際センター(仙台市)
    • Year and Date
      2016-03-09 – 2016-03-09
  • [Presentation] Indole analog mitochonic acid-5 (MA-5) has novel therapeutic effects on mitochondrial diseases and kidney injury2016

    • Author(s)
      鈴木健弘
    • Organizer
      The 5th Chronic Kidney Disease Frontier Meeting
    • Place of Presentation
      名古屋キャッスルプラザホテル(名古屋市)
    • Year and Date
      2016-02-27 – 2016-02-27
  • [Presentation] ミトコンドリア病に対する新規治療薬Michonic acid-5(MA-5)はミトコンドリアの機能不全と腎機能不全に対する改善効果を有する2015

    • Author(s)
      松橋哲朗、鈴木健弘(共同演者)
    • Organizer
      第6回腎不全研究会
    • Place of Presentation
      東京灘尾ホール(東京都 千代田区)
    • Year and Date
      2015-12-12 – 2015-12-12
  • [Presentation] 新規インドール化合物 Mitochonic acid-5 によるミトコンドリア異常症治療2015

    • Author(s)
      鈴木健弘
    • Organizer
      第15回日本ミトコンドリア学会年会
    • Place of Presentation
      福井県国際交流(福井市)
    • Year and Date
      2015-11-19 – 2015-11-19
  • [Presentation] ミトコンドリア病に対する新規治療薬MA-5の細胞保護効果とその治療効果判定マーカーの探索2015

    • Author(s)
      松橋哲朗、鈴木健弘(共同演者)
    • Organizer
      第15回日本ミトコンドリア学会年会
    • Place of Presentation
      福井県国際交流(福井市)
    • Year and Date
      2015-11-19 – 2015-11-19
  • [Presentation] ミトコンドリア病患者の臨床経過とMA-5の細胞保護効果2015

    • Author(s)
      向山靖乃、鈴木健弘(共同演者)
    • Organizer
      第15回日本ミトコンドリア学会年会
    • Place of Presentation
      福井県国際交流(福井市)
    • Year and Date
      2015-11-19 – 2015-11-19
  • [Presentation] Indole analogs have novel therapeutic effects on mitochondrial diseases and kidney injury2015

    • Author(s)
      鈴木健弘
    • Organizer
      Renal week 2015, ASN
    • Place of Presentation
      San Diego Convention Center, San Diego, California, USA
    • Year and Date
      2015-11-06 – 2015-11-06
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Efficacy and prognostic factors of renal artery stenting for atherosclerotic renal artery stenosis2015

    • Author(s)
      鈴木健弘
    • Organizer
      第38回日本高血圧学会総会
    • Place of Presentation
      ひめぎんホール(松山市)
    • Year and Date
      2015-10-10 – 2015-10-10
  • [Presentation] 粥状硬化性腎動脈狭窄症に対するステント治療の有効性と予後因子2015

    • Author(s)
      鈴木健弘
    • Organizer
      第38回日本高血圧学会総会
    • Place of Presentation
      ひめぎんホール(松山市)
    • Year and Date
      2015-10-10 – 2015-10-10
  • [Presentation] ミトコンドリア機能改善薬による臓器保護2015

    • Author(s)
      鈴木健弘
    • Organizer
      第33回内分泌代謝学サマーセミナー
    • Place of Presentation
      柳川藩主立花邸 御花 (柳川市)
    • Year and Date
      2015-07-11 – 2015-07-11
    • Invited
  • [Presentation] 動脈硬化性腎動脈狭窄症に対するステント留置術の日本人でのエビデンス ~J-RAS研究~2015

    • Author(s)
      鈴木健弘
    • Organizer
      第47回日本動脈硬化学会総会・学術集会
    • Place of Presentation
      仙台国際センター(仙台市)
    • Year and Date
      2015-07-09 – 2015-07-09
  • [Presentation] Indole 3-acetic acid analog mitochonic acid MA-5 have novel therapeutic effects on fibroblasts from patients with Leigh, MELAS, Leber and Kearns-Sayre syndrome2015

    • Author(s)
      松橋哲朗、鈴木健弘(共同演者)
    • Organizer
      Mitochondrial Medicine 2015: Washington, DC
    • Place of Presentation
      Hyatt Dulles, Herndon, Versinia, U.S.A.
    • Year and Date
      2015-06-19 – 2015-06-19
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Indole derivative mitochonic acid MA-5 protect cell death of skin fibroblasts from patient with Kearns-Sayre Syndrome (KSS) independent of oxidative phosphorylation or glycolytic pathway2015

    • Author(s)
      鈴木康介、鈴木健弘(共同演者)
    • Organizer
      Mitochondrial Medicine 2015: Washington, DC
    • Place of Presentation
      Hyatt Dulles, Herndon, Versinia, U.S.A.
    • Year and Date
      2015-06-17 – 2015-06-17
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 腎動脈狭窄症に対するステント治療の有効性と予後因子2015

    • Author(s)
      鈴木健弘
    • Organizer
      第58回日本腎臓学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(名古屋市)
    • Year and Date
      2015-06-06 – 2015-06-06
  • [Presentation] 腎動脈狭窄症に対するステント治療の本邦での有効性2015

    • Author(s)
      鈴木健弘
    • Organizer
      第112回日本内科学会総会・講演会
    • Place of Presentation
      みやこメッセ(京都市)
    • Year and Date
      2015-04-12 – 2015-04-12
  • [Remarks] 東北大学医学系研究科 若手研究者の独創的研究シーズの発展を目指した医学研究シーディング・プログラム

    • URL

      http://www.seeding.med.tohoku.ac.jp/index.php

  • [Remarks] 東北大学医学系研究科 腎・高血圧・内分泌学分野

    • URL

      http://www.int2.med.tohoku.ac.jp/index.html

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Published: 2017-01-06  

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