2017 Fiscal Year Annual Research Report
The molecular mechanism of drug induced mitochondrial dysfunction focused on mitochondrial quality control system
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15K08226
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
野村 亮介 東北大学, 大学病院, 助教 (90400358)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐藤 岳哉 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (10312696)
久志本 成樹 東北大学, 医学系研究科, 教授 (50195434)
斎藤 将樹 東北大学, 医学系研究科, 助教 (50400271)
柳澤 輝行 東北福祉大学, 健康科学部, 教授 (90133941)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | ミトコンドリア / ミトコンドリア品質管理機構 / ミトコンドリア形態 / ROS / AZT |
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| Outline of Annual Research Achievements |
抗HIV薬であるヌクレオシド系ウイルス逆転写酵素阻害薬アジドチミジン（AZT）の長期間服用の副作用として致死的な心筋障害をきたすことが知られており、その原因がミトコンドリア機能障害であることが報告されている。この薬剤誘発性ミトコンドリア機能障害の分子機構の詳細を解明するために、AZT誘発性ミトコンドリア機能障害細胞系モデルを樹立し、各種薬剤のミトコンドリア機能障害への影響の評価、ミトコンドリア機能障害を軽減する化合物の検索を目指して研究を開始した。平成27、28年度までに細胞系の樹立、薬物処理によるミトコンドリア機能に対する影響の評価、遺伝子およびタンパク発現の変化の検討、薬剤のミトコンドリア動態の可視化および定量、毒性を及ぼすに至る細胞内分子標的の解析、ミトコンドリア動態に対する影響を軽減する薬物の効果の評価を行った。平成29年度は薬物がミトコンドリア呼吸能に及ぼす影響の解析、ミトコンドリ呼吸鎖複合体のどのタンパク複合体に作用するのか、ミトコンドリア分裂関連分子の分裂における詳細を解析した。具体的には薬物のミトコンドリア品質管理機構に与える効果として、ミトコンドリア分裂（fission）が亢進することを形態学的、分子薬理学的に確認したが、特にfission関連分子に注目し、その遺伝子およびタンパク発現量の変化を解析した。一方で、ミトコンドリア傷害の標的分子としてミトコンドリア呼吸鎖複合体に注目し、ミトコンドリア代謝活性の低下、ミトコンドリア呼吸鎖複合体構成タンパクの遺伝子およびタンパク発現の変化を解析した。またミトコンドリア機能を保護しうる化合物を連携研究者阿部高明教授より提供いただき、その保護効果を解析した。以上について研究成果をとりまとめ、論文として出版し、その成果を周知することが出来た。
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