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2015 Fiscal Year Research-status Report

Kir6.2チャネル阻害作用を標的としたアルツハイマー病創薬研究

Research Project

Project/Area Number 15K08583
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

森口 茂樹  東北大学, 薬学研究科(研究院), 講師 (70374949)

Project Period (FY) 2015-04-01 – 2018-03-31
Keywords新規アダマンタン誘導体 / memantine / Kir6.2チャネル / whole-cell patch-clamp法 / カルシウムイメージング法 / CaM kinase II
Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的として、申請者はmemantineのマウスへの急性適応(10-30 microM)ではNMDA受容体阻害作用を強く発現するが、逆に、慢性適応(1mg/kg p.o.)ではKir6.2チャネル阻害作用による神経細胞膜の閾値上昇を介して細胞内カルシウム流入を促進し、CaM kinase IIの活性上昇により認知機能を改善することをAPP23マウス(ADモデルマウス)を用いて明らかにした(Moriguchi et al., Mol. Psychiatry under revision)。本研究課題では、岩渕好治教授ら(東北大学)により作製したmemantineの構造異性体(47種類)の新規アダマンタン誘導体の中から①カルシウムイメージング法による細胞内カルシウム濃度の上昇効果、および②whole-cell patch-clamp法によるKir6.2チャネルを介する細胞内カリウム電流の阻害効果を指標としてmemantineより強力なKir6.2選択的シード化合物の同定を目指すことを目的とした。さらに、APP23マウスの認知機能障害に対する本化合物の改善効果について行動薬理学、電気生理学、生化学的手法により解析し、有益な結果を確認した。平成27年度は、新規アダマンタン誘導体(47種類)の中からKir6.2チャネルの過剰発現Neuro2A細胞を用いて、カルシウムイメージング法による細胞内カルシウム濃度の上昇効果およびwhole-cell patch-clamp法によるKir6.2チャネルを介する細胞内カリウム電流の阻害効果を有するmemantineより優れた薬効を持つシード化合物の同定行った。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

本研究の目的であるmemantineより優れた新規アダマンタン誘導体(シード化合物)について同定し、特許の出願を行ったため、当初の計画以上に進展している。

Strategy for Future Research Activity

新規アダマンタン誘導体によるアルツハイマー病創薬は、Kir6.2チャネル阻害作用による認知機能改善効果(アルツハイマー病中核症状)だけでなく、Kir6.1チャネル阻害作用によるうつ病改善効果(アルツハイマー病周辺症状)の両方の改善効果が考えられる。今後、認知機能改善効果に加え、うつ病改善効果についても検討を行う予定である。

  • Research Products

    (8 results)

All 2016 2015

All Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 2 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Stimulation of sigma-1 receptor ameliorates depressive-like behaviors in CaMKIV null mice.2015

    • Author(s)
      Shigeki Moriguchi, Hiroyuki Sakagami, Yasushi Yabuki, Yuzuru Sasaki, Hisanao Izumi, Chen Zhang, Feng Han and Kohji Fukunaga
    • Journal Title

      Mol. Neurobiol.

      Volume: 52 Pages: 1210-1222

    • DOI

      doi: 10.1254/fpj.147.206.

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] The extracellular fragment of GPNMB (Glycoprotein nonmelanosoma protein B, osteoactivin) improves memory and increases hippocampal GluA1 levels in mice.2015

    • Author(s)
      Kenta Murata, Yuta Yoshino, Kazuhiro Tsuruma, Shigeki Moriguchi, Atsushi Oyagi, Hirotaka Tanaka, Mitsue Ishisaka, Masamitsu Shimazawa, Kohji Fukunaga and Hideaki Hara
    • Journal Title

      J. Neurochem.

      Volume: 132 Pages: 583-594

    • DOI

      doi: 10.1111/jnc.13010.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Sigma-1 receptor stimulation improves depressive-like behaviors and adult hippocampal neurogenesis in CaMKIV null mice.2015

    • Author(s)
      Shigeki Moriguchi, Hiroyuki Sakagami and Kohji Fukunaga.
    • Organizer
      Neuroscience 2015 (45th. Society for Neuroscience)
    • Place of Presentation
      Chicago USA
    • Year and Date
      2015-10-17 – 2015-10-21
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Abnormal fear memory via enhancement of CaM kinase II and IV activities in Na+/Ca2+ exchanger type-1 heterozygous mice2015

    • Author(s)
      森口茂樹、泉久尚、喜多紗斗美、阪上洋行、岩本隆宏、福永浩司
    • Organizer
      第45回日本神経精神薬理学会年会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2015-09-24 – 2015-09-26
  • [Presentation] カルシウム恒常性破綻による認知・精神機能障害に関する神経精神薬理学的研究2015

    • Author(s)
      森口茂樹
    • Organizer
      第45回日本神経精神薬理学会年会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2015-09-24 – 2015-09-26
    • Invited
  • [Presentation] NCKX2欠損マウスにおける認知機能障害の細胞内機序2015

    • Author(s)
      森口茂樹、喜多紗斗美、矢吹悌、泉久尚、堀江恭二、竹田潤二、岩本隆宏、福永浩司
    • Organizer
      第66回日本薬理学会北部会
    • Place of Presentation
      富山
    • Year and Date
      2015-09-18
  • [Presentation] Dysregulation of fear memory and CaM kinase II activity in NCX1 heterozygous mice2015

    • Author(s)
      森口茂樹、泉久尚、喜多紗斗美、阪上洋行、岩本隆宏、福永浩司
    • Organizer
      第58回日本神経化学会大会
    • Place of Presentation
      大宮
    • Year and Date
      2015-09-11 – 2015-09-13
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 特願2016- 123922016

    • Inventor(s)
      森口茂樹、福永浩司、岩渕好治
    • Industrial Property Rights Holder
      森口茂樹、福永浩司、岩渕好治
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      152082
    • Filing Date
      2016-01-26

URL: 

Published: 2017-01-06  

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