2016 Fiscal Year Research-status Report
抗Lrp4抗体陽性運動ニューロン障害の臨床像および分子病態の解明
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15K08636
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| Research Institution | Nagasaki Kawatana Medical Center |
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Principal Investigator |
樋口 理 独立行政法人国立病院機構長崎川棚医療センター(臨床研究部), その他の研究科, 研究員(移行) (50361720)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
瀬筒 秀樹 国立研究開発法人農業生物資源研究所, その他部局等, ユニット長 (70342805)
中根 俊成 熊本大学, 医学部附属病院, 寄附講座教員 (70398022)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 抗体 / 重症筋無力症 / ALS |
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| Outline of Annual Research Achievements |
精製したLRP4ECDをウサギに免疫しLRP4抗体を作成した。得られたLRP4抗体はneural AgrinとLRP4の結合を阻害する活性を有しており、これまで報告されているようなMGの原因となりうる性質を持つことが推測された。しかしながら、27年度から引き続き実施していたALS疑い例の血清中に見出されるLRP4抗体の機能解析の結果、当該抗体にはMG疑い例に見られるような生物活性（AgrinとLRP4の結合を阻害する活性）が非常に少ないことが判明した。この結果は、少なくとも、ALSで見出されるLRP4抗体はMGのそれとは性質が異なることを示唆した。当初の予定ではウサギに免疫して得られたLRP4抗体を利用してALSモデルマウスの作出が可能かどうかを調べることにしていたが、上述したような経過から判断し、計画を以下のように変更した。
まず、MGとALS以外の神経疾患に罹患した患者血清を集積し、LRP4抗体検査を実施した。その結果、予想外に様々な神経疾患でもLRP4抗体が検出されることが判明した。しかし、Agrin-LRP4結合阻害活性はMG疑い例に限定されていた。この結果は、Agrin-LRP4結合阻害活性を有するLRP4抗体がMGの原因である可能性を強く示唆した。
そこで、LRP4抗体のエピトープ多様性と疾患特異性の関係を明らかにする目的で、Agrin以外のLRP4リガンドとLRP4の結合に対する阻害作用を解析することにした。現在、これまでに報告されている複数のLRP4リガンド（Sclerostin, DKK-1, Wise, Gremlin-1, APP, Mesd, RAPなど）とLRP4の結合阻害アッセイ系をin vitroで構築中である。ALSにおけるLRP4抗体に特徴的なエピトープ特性が明らかになり次第、その性質を有したLRP4モノクローナル抗体の作出を目指す。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
精製したLRP4ECDをウサギに免疫しLRP4抗体を作成した。得られたLRP4抗体はneural AgrinとLRP4の結合を阻害する活性を有しており、これまで報告されているようなMGの原因となりうる性質を持つことが推測された。しかしながら、27年度から引き続き実施していたALS疑い例の血清中に見出されるLRP4抗体の機能解析の結果、当該抗体にはMG疑い例に見られるような生物活性（AgrinとLRP4の結合を阻害する活性）が非常に少ないことが判明した。この結果は、少なくとも、ALSで見出されるLRP4抗体はMGのそれとは性質が異なることを示唆した。当初の予定ではウサギに免疫して得られたLRP4抗体を利用してALSモデルマウスの作出が可能かどうかを調べることにしていたが、上述したような経過から判断し、計画を以下のように変更した。
まず、MGとALS以外の神経疾患に罹患した患者血清を集積し、LRP4抗体検査を実施した。その結果、予想外に様々な神経疾患でもLRP4抗体が検出されることが判明した。しかし、Agrin-LRP4結合阻害活性はMG疑い例に限定されていた。この結果は、Agrin-LRP4結合阻害活性を有するLRP4抗体がMGの原因である可能性を強く示唆した。
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| Strategy for Future Research Activity |
LRP4抗体のエピトープ多様性と疾患特異性の関係を明らかにする目的で、Agrin以外のLRP4リガンドとLRP4の結合に対する阻害作用を解析することにした。現在、これまでに報告されている複数のLRP4リガンド（Sclerostin, DKK-1, Wise, Gremlin-1, APP, Mesd, RAPなど）とLRP4の結合阻害アッセイ系をin vitroで構築中である。ALSにおけるLRP4抗体に特徴的なエピトープ特性が明らかになり次第、その性質を有したLRP4モノクローナル抗体の作出を目指す。
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| Causes of Carryover |
発生した残金に見合い、且つ、本研究の遂行に妥当な使用用途が見当たらなかったため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
消耗品などの購入に充てる。
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[Journal Article] Myasthenic symptoms in anti-low-density lipoprotein receptor-related protein 4 antibody-seropositive amyotrophic lateral sclerosis: two case reports.2016
Author(s)
Takahashi H, Noto YI, Makita N, Kushimura-Okada Y, Ishii R, Tanaka A, Ohara T, Nakane S, Higuchi O, Nakagawa M, Mizuno T
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Journal Title
BMC neurology
Volume: 16
Pages: 229
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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