2017 Fiscal Year Annual Research Report

Oxidative stress in hepatocarcinogenesis from NASH

Research Project

Project/Area Number	15K09013
Research Institution	Sapporo Medical University
Principal Investigator	宮西浩嗣札幌医科大学, 医学部, 准教授 (60372819)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	加藤淳二札幌医科大学, 医学部, 教授 (20244345) 河野豊札幌医科大学, 医学部, 助教 (80398320)
Project Period (FY)	2015-04-01 – 2018-03-31
Keywords	非アルコール性脂肪肝炎 / 肝癌
Outline of Annual Research Achievements	本研究の内容に対して同意が得られた脂肪肝、NASH、肝細胞癌患者より末梢血を採取、また組織生検針を用いた肝組織編片の採取と十二指腸検体の採取を行い蓄積している。得られた肝組織ならびに十二指腸組織からRNeasyを用いてtotal RNAを抽出しｃDNA Cycle KitでｃDNAとした。また同時に末梢血単核球も採取保存し、DNAeasyを用いてDNAを抽出し保存中である。しかし解析可能な検体数には到達しておらず、肝発癌者と非発癌者の酸化的DNA損傷修復遺伝子のgenotypingは今後進行予定である。 in vivoではMUTYH gene null miceにSurwit dietに45％スクロース水投与を併用したMUTYH欠損NASHマウスモデルを作製した。Surwitdietに45％スクロース水投与を併用するNASHモデルでは約4ヶ月間で半数にNASH肝硬変が生じることが知られている（Hepatology 2010)。一方でMUTYH欠損単独での肝発癌は報告されていない。NASH患者の半数に認められる肝内鉄過剰症の肝発癌における意義を検討するため、鉄過剰食（鉄450ｍｇ/kg diet)群、鉄過剰職+N-acetylcystein(鉄450mg/kg diet +NAC 0.2% diet)群ならびに通常食群（コントロール）において12月間にわたる腫瘍の発生観察をおこなった。現在までのところ鉄過剰食（鉄450ｍｇ/kg diet)群のMUTYHヘテロ欠損およびホモ欠損マウスにおいて肝腫瘍の発生がみとめられた。さらに鉄過剰職+N-acetylcystein群の観察を継続し、鉄過剰食による組織へのラジカル負荷、DNA損傷ならびに発癌へのOGG1とMUTYH関与の有無と抗酸化薬の発癌抑制効果を検討する。