2017 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the molecular mechanism underlying the vascular dysfunction mediated by proteinase-activated receptor 1
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15K09159
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
平野 真弓 九州大学, 医学研究院, 助教 (80336031)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
平野 勝也 香川大学, 医学部, 教授 (80291516)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 内皮細胞 / トロンビン受容体 / バリアー機能障害 / ミオシン軽鎖リン酸化 / アクチンストレスファイバー / Rhoキナーゼ / 血管平滑筋細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、プロテイナーゼ活性化型受容体(PAR1)の観点から血管病の発症・進展に関わる分子機構を明らかにし、新たな治療法を開発することを目的とする。
１. 内皮バリア―機能障害の分子機構を明らかにする。
トロンビン刺激によりプロテイナーゼ活性化型受容体(PAR1)が活性化されると血管内皮細胞のバリアー機能が障害される。トロンビンによる血管内皮細胞の透過性亢進の初期事象として、細胞辺縁部におけるミオシン軽鎖2リン酸化とアクチンストレスファイバーの形成が重要であることを明らかにした。さらに2種類のRho kinase阻害剤Y27632, H1152とRho kinase合成経路の阻害剤シンバスタチンを用いるとトロンビンによる細胞辺縁部でのミオシン軽鎖2リン酸化とアクチンストレスファイバーの形成が阻害され、それに伴い透過性の亢進も抑制された。これらのことからRho-Rho kinase経路が、従来報告されているストレスファイバー形成のみならず、内皮バリアー障害の初期事象における細胞辺縁部のアクチン線維束形成とミオシン軽鎖2リン酸化に関与することで透過性の亢進を引き起こすことが明らかとなった。
2. 平滑筋細胞機能障害の分子機構を明らかにする。
ラット大動脈平滑筋細胞A7r5において凝固因子XIがプロテイナーゼ活性化型受容体(PAR1)を活性化させ、L型カルシウムチャネルを介して細胞内のカルシウム濃度上昇を引き起こすことを明らかにした。これまで凝固因子XIの細胞に対する直接作用の報告は無く、直接作用を初めて明らかにした。
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