遺伝子改変マウスを用いた抗癌剤耐性肺癌の新規治療法の開発

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K09170
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: Gabazza Esteban 三重大学, 医学系研究科, 教授 (00293770)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 戸田 雅昭 三重大学, 医学系研究科, 講師 (10202201) ; GABAZZA CORINA 三重大学, 医学系研究科, 特任助教(研究担当) (10750656)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 癌 / 転写因子 / Akt経路 / NF-κB / チロシンキナーゼ阻害剤 / TKI耐性 / 耐性克服 / 肺癌

Outline of Annual Research Achievements

平成２８年度では、「Ｌ８５８Ｒ」ＥＧＦＲ（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ）過剰発現肺癌マウスモデル及びチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）に対して耐性を示す「Ｌ８５８Ｒ　＋　Ｔ７９０Ｍ」ＥＧＦＲ（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ）過剰発現肺癌マウスモデルを用いてＡｋｔの転写因子の活性化、ＰＤ－Ｌ１（ｐｒｏｇｒａｍ　ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ　ｌｉｇａｎｄ－１）、ＰＤ－１などの免疫チェックポイントの組織発現、可溶性ＥＧＦＲ（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、可溶性ＰＤ－Ｌ１（ｐｒｏｇｒａｍ　ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ　ｌｉｇａｎｄ－１）、気道上皮細胞障害のマーカーであるＳＰ－ＡとＳＰ－Ｄの血中濃度を測定した。
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏとｉｎ　ｖｉｖｏの実験系において人工的に合成したＡｋｔとＮＦκＢのｓｉＲＮＡの効果も検討した。
その結果、各々の肺癌マウスモデルではＡｋｔの伝達経路は有意に活性化し、ＰＤ－Ｌ１（ｐｒｏｇｒａｍ　ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ　ｌｉｇａｎｄ－１）とＰＤ－１の組織発現は有意に高く、可溶性ＥＧＦＲ（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、可溶性ＰＤ－Ｌ１（ｐｒｏｇｒａｍ　ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ　ｌｉｇａｎｄ－１）及びＳＰ－ＡとＳＰ－Ｄの血中濃度はコントロールマウスに比べ有意に高値を示した。
Ａｋｔ ｓｉＲＮＡの投与によりＴＫＩに対する耐性の克服傾向が認められた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

平成28年度では肺癌のバイオ―マーカーの上昇の確認及び予備実験で転写因子に対するsiRNAの抑制効果の確認ができたので、29年度の研究目標は達成できる見込みである。

Strategy for Future Research Activity

平成29年度では、EGFR-TKI耐性の肺癌モデルマウスにおいてAktのsiRNAの抑制効果の再現性を検討する。また、同モデルを用いてNF-κB、cMET、RASのsiRNAによるTKI耐性の克服も併せて検討する。

Research Products

• [Journal Article] Interleukin-33 induces mucin gene expression and goblet cell hyperplasia in human nasal epithelial cells. (2016)
  • Author(s): Ishinaga H, Kitano M, Toda M, D'Alessandro-Gabazza CN, Gabazza EC, Shah SA, Takeuchi K
  • Journal Title: Cytokine Volume: 90 Pages: 60-65
  • DOI: 10.1016/j.cyto.2016.10.010.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Restrictive IL-10 induction by an innocuous parainfluenza virus vector ameliorates nasal allergy. (2016)
  • Author(s): Yamanaka K, Nakanishi T, Isono K, Hasegawa C, Inada H, Mizutani K, Matsushima Y, Okada K, Mabuchi T, Kondo M, Yamagiwa A, Kakeda M, Habe K, Nosaka T, Gabazza EC, Yamazaki H, Mizutani H, Kawano M
  • Journal Title: J Allergy Clin Immunol Volume: 139 Pages: 682-686
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.05.044.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Sequential Therapy with Crizotinib and Alectinib in ALK-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer-A Multicenter Retrospective Study. (2016)
  • Author(s): Ito K, Hataji O, Kobayashi H, Fujiwara A, Yoshida M, D'Alessandro-Gabazza CN, Itani H, Tanigawa M, Ikeda T, Fujiwara K, Fujimoto H, Kobayashi T, Gabazza EC, Taguchi O, Yamamoto N
  • Journal Title: J Thorac Oncol Volume: 12 Pages: 390-396
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2016.07.022.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Sequential Use of ALK Inhibitors: An Optional Approach. (2016)
  • Author(s): Ito K, Hataji O, Fujimoto H, Kobayashi T, D'Alessandro-Gabazza CN, Gabazza EC
  • Journal Title: J Thorac Oncol Volume: 11 Pages: e153-e154
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2016.10.005.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Efficacy of crizotinib in ALK fusion variants. (2016)
  • Author(s): Kobayashi T, Fujimoto H, Gabazza EC
  • Journal Title: J Thorac Dis Volume: 8 Pages: E1381-E1383
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] "Pseudoprogression" of Pulmonary Pleomorphic Carcinoma during Nivolumab Therapy. (2016)
  • Author(s): Ito K, Hataji O, Katsuta K, Kobayashi T, Gabazza EC, Yatabe Y, Taguchi O, Yamamoto N.
  • Journal Title: J Thorac Oncol Volume: 11 Pages: e117-ｅ119
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2016.05.002.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Enhanced wound healing by topical application of ointment containing a low concentration of povidone-iodine. (2016)
  • Author(s): Mitani O, Nishikawa A, Kurokawa I, Gabazza EC, Ikeda M, Mizutani H
  • Journal Title: J Wound Care Volume: 25 Pages: 521-529
  • DOI: 10.12968/jowc.2016.25.9.521.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Protein S is protective in pulmonary fibrosis. (2016)
  • Author(s): Urawa M, Kobayashi T, D'Alessandro-Gabazza CN, Fujimoto H, Toda M, Roeen Z, Hinneh JA, Yasuma T, Takei Y, Taguchi O, Gabazza EC
  • Journal Title: J Thromb Haemost Volume: 14 Pages: 1588-1599
  • DOI: 10.1111/jth.13362.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Amelioration of Diabetes by Protein S. Diabetes. (2016)
  • Author(s): Yasuma T, Yano Y, D'Alessandro-Gabazza CN, Toda M, Gil-Bernabe P, Kobayashi T, Nishihama K, Hinneh JA, Mifuji-Moroka R, Roeen Z, Morser J, Cann I, Motoh I, Takei Y, Gabazza EC
  • Journal Title: Diabetes Volume: 65 Pages: 1940-1951
  • DOI: 10.2337/db15-1404.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Smart watch for monitoring physical activity in patients with chronic obstructive pulmonary disease. (2016)
  • Author(s): Hataji O, Kobayashi T, Gabazza EC
  • Journal Title: Respir Investig Volume: 54 Pages: 294-295
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2016.01.003.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Circulating fibrocytes correlate with the asthma control test score. (2016)
  • Author(s): Kobayashi H, Naito M, Masuya M, Maruyama M, Urata K, Takahashi Y, Tomaru A, Fujiwara K, Ohnishi M, Takagi T, Kobayashi T, D'Alessandro-Gabazza C, Urawa M, Gabazza EC, Taguchi O, Takei Y
  • Journal Title: Allergol Immunopathol (Madr) Volume: 44 Pages: 191-196
  • DOI: 10.1016/j.aller.2015.09.007.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Association of Waist Circumference and Body Fat Weight with Insulin Resistance in Male Subjects with Normal Body Mass Index and Normal Glucose Tolerance. (2016)
  • Author(s): Sasaki R, Yano Y, Yasuma T, Onishi Y, Suzuki T, Maruyama-Furuta N, Gabazza EC, Sumida Y, Takei Y
  • Journal Title: Intern Med Volume: 55 Pages: 1425-1432
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.55.4100.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Jejunoiletitis Associated with Adult-onset Familial Mediterranean Fever. (2016)
  • Author(s): Kitade T, Horiki N, Katsurahara M, Harada T, Tano S, Yamada R, Hamada Y, Inoue H, Gabazza EC, Hayashi H, Tanaka M, Takei Y
  • Journal Title: Intern Med Volume: 55 Pages: 1239-1239
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.55.6365.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 肺線維化におけるProteinSの保護効果と治療薬としての可能性 (2016)
  • Author(s): 藤本 源、小林 哲、浅山 健太郎、高橋 佳紀、都丸 敦史、藤原 研太郎、大西 真裕、中原 博紀、田口 修、ガバザ エステバン
  • Organizer: 第44回吸入療法研究会
  • Place of Presentation: ベルサール八重洲（東京都・中央区）
  • Year and Date: 2016-11-26 – 2016-11-26
• [Presentation] 進行する挿管後気管狭窄に対して気管切開、気道ステント留置術を施工した1例 (2016)
  • Author(s): 中原 博紀、小林 哲、浅山 健太郎、都丸 敦史、高橋 佳紀、藤原 研太郎、大西 真裕、藤本 源、ガバザ エステバン、田口 修
  • Organizer: 第39回日本呼吸器内視鏡学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • Year and Date: 2016-06-23 – 2016-06-24
• [Presentation] 膵β細胞にマトリックスメタロプロテイナーゼ2が与える影響についての検討 (2016)
  • Author(s): 西濵康太，竹下敦郎，Josephine Hinneh，原田栄津子，安間太郎，D’Alessandro Corina Gabazza，戸田雅昭，矢野裕，Esteban Gabazza，竹井謙之
  • Organizer: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府・京都市）
  • Year and Date: 2016-05-19 – 2016-05-21
• [Presentation] 気管支喘息におけるプロテインSの抗炎症作用に関する検討 (2016)
  • Author(s): 浅山 健太郎、小林 哲、高橋 佳紀、都丸 敦史、藤原 研太郎、大西 真裕、中原 博紀、藤本 源、Corina Gabazza、Esteban Gabazza、田口 修
  • Organizer: 第56回日本呼吸器学会学術講演会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府・京都市）
  • Year and Date: 2016-04-08 – 2016-04-10
• [Presentation] hMMP-2 COPDマウスモデルにおけるNF-kB siRNAの抑制効果 (2016)
  • Author(s): 大西 真裕、小林 哲、浅山 健太郎、高橋 佳紀、都丸 敦史、藤原 研太郎、中原 博紀、藤本 源、Corina N. D’Alessandro Gabazza、Esteban C. Gabazza、田口 修
  • Organizer: 第56回日本呼吸器学会学術講演会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府・京都市）
  • Year and Date: 2016-04-08 – 2016-04-10
• [Presentation] 肺線維症における細菌叢の検討 (2016)
  • Author(s): 小林 哲、浦田 健太郎、都丸 敦史、高橋 佳紀、藤原 研太郎、大西 真裕、中原 博紀、藤本 源、Corina D’Alessandro Gabazza、Esteban Gabazza、田口 修
  • Organizer: 第56回日本呼吸器学会学術講演会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府・京都市）
  • Year and Date: 2016-04-08 – 2016-04-10
• [Presentation] ヒト変異EGFR遺伝子全長を組み込んだ肺癌モデルマウスの作製 (2016)
  • Author(s): 藤原 研太郎、小林 哲、浅山 健太郎、都丸 敦史、高橋 佳紀、大西 真裕、中原 博紀、藤本 源、Corina N. D’Alessandro Gabazza、Esteban C. Gabazza、田口 修
  • Organizer: 第56回日本呼吸器学会学術講演会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府・京都市）
  • Year and Date: 2016-04-08 – 2016-04-10
• [Presentation] ヒト変異EGFR遺伝子全長を組み込んだ肺癌モデルマウスにおける免疫チェックポイント分子の発現について (2016)
  • Author(s): 高橋 佳紀、小林 哲、浅山 健太郎、都丸 敦史、藤原 研太郎、大西 真裕、中原 博紀、藤本 源、ガバザ エステバン、田口 修
  • Organizer: 第56回日本呼吸器学会学術講演会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府・京都市）
  • Year and Date: 2016-04-08 – 2016-04-10
• [Presentation] Matrix metalloproteinase-2(mmp-2)の肺線維症モデルにおける検討 (2016)
  • Author(s): 都丸 敦史、小林 哲、浅山 健太郎、高橋 佳紀、藤原 研太郎、大西 真裕、中原 博紀、藤本 源、Corina N. D’Alessandro Gabazza、Esteban C. Gabazza、田口 修
  • Organizer: 第56回日本呼吸器学会学術講演会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府・京都市）
  • Year and Date: 2016-04-08 – 2016-04-10
• [Presentation] ブレオマイシン誘発肺線維症モデルマウスを用いたプロテインSの役割の検討 (2016)
  • Author(s): 中原 博紀、小林 哲、浅山 健太郎、都丸 敦史、高橋 佳紀、藤原 研太郎、大西 真裕、藤本 源、Corina D’Alessandro Gabazza、Esteban Gabazza、田口 修
  • Organizer: 第56回日本呼吸器学会学術講演会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府・京都市）
  • Year and Date: 2016-04-08 – 2016-04-10
• [Book] Annual Review 2016呼吸器 (2016)
  • Author(s): 小林 哲 ガバザ・エステバン
  • Total Pages: 233（ｐ6-11）
  • Publisher: 中外医薬社