Developing novel lung cancer therapy targetting cancer cell intrinsic ligands

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K09220
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 木島 貴志 大阪大学, 医学系研究科, 招へい教授 (90372614)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 南 俊行 大阪大学, 医学系研究科, 特任助教(常勤) (00705113) [Withdrawn] ; 小山 正平 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任助教(常勤) (80767559) ; 長 彰翁 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (20751390) ; 森村 治 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (80743765) [Withdrawn] ; 内藤 祐二朗 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (30800982)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 肺癌 / アポトーシス小体 / 無菌的炎症誘導 / 化学療法抵抗性 / Toll様受容体

Outline of Annual Research Achievements

本研究計画では、肺癌に対する抗癌剤治療の際に、腫瘍から放出されるアポトーシス小体の役割に着目し、アポトーシス小体が何らかの無菌的炎症を惹起することで、腫瘍の化学療法抵抗性などがもたらされている可能性を仮定し、解析評価を進めてきた。H27・H28年度までの大きな進展として、1)抗癌剤処理で細胞死を誘導した肺癌細胞株の培養上清より回収したアポトーシス小体の刺激が、MyD88依存性の経路を介した免疫担当細胞の応答を引き起こすことを明らかにした、2)肺癌患者から採取した血清の中に含まれる炎症惹起に関わる因子をスクリーニングするため、NFκBシグナル活性化を検出可能なTHP-1レポーター細胞を用いて解析するシステムを構築した。
H29年度は、1)の事象をin vivoで確認するためMyD88KOマウスを当研究室に導入したが、繁殖がうまく出来ず、TLR2およびTLR9のノックアウトマウスを用いた実験に方針転換を行った。いずれのマウスも骨髄細胞を用いた実験系において、アポトーシス小体の刺激に関与することを見出していたためである。現在繁殖中のマウスに肺癌細胞株を皮下移植し、抗がん剤に対する腫瘍環境変化や治療効果の持続期間などについて検討中であり、興味深い知見を得ている。またマウスの繁殖不良のため中断されていた期間に、腫瘍内のマクロファージ・線維芽細胞などをフローサイトメトリー及び蛍光顕微鏡（aSMA-GFPマウス）でモニターするシステムを構築することが出来た。2)に関しては、当研究室に集積している肺癌患者血清を用いて、NFkB誘導能と抗がん剤治療効果についてスクリーングしたところ、一部の患者では高い誘導能と化学療法抵抗性が相関したが、NFkB誘導能が高い患者でも化学療法に良好な応答を示している症例も多く、抗がん剤の種類やインターフェロンの誘導能などについても追加解析を行っている。

Research Products

• [Presentation] Monitoring Nivolumab Binding as a Method to Clarify the Residual Therapeutic Effects in Previously Treated Lung Cancer Patients. (2017)
  • Author(s): A. Osa, S. Koyama, T. Uenami, K. Fujimoto, Y. Naito, H. Hirata, T. Takimoto, I. Nagatomo, Y. Takeda, H. Kida, M. Mori, T. Kijima, A. Kumanogoh
  • Organizer: World Conference on Lung Cancer, Oct 2017
  • Int'l Joint Research