腹膜透析関連腹膜炎、特に真菌感染の腹膜に与える影響と、補体活性制御系の関与

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K09288
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 水野 正司 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 寄附講座准教授 (20303638)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 鈴木 康弘 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 寄附講座助教 (20584676) ; 坂田 史子 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教 (20726484) ; 伊藤 恭彦 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 寄附講座教授 (60402632)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 人工透析学 / 腹膜透析 / 補体活性化 / 補体制御 / 腹膜傷害

Outline of Annual Research Achievements

1. 腹膜透析(PD)患者のPD排液から作成した中皮細胞初代培養細胞を用いて、長期PDが中皮細胞上の補体制御因子(CReg)の発現を介して、腹腔内の補体系の影響について明らかにするために、経年的にFACSによる解析を進めている。現時時点で、15症例でPD導入後から3年目までの腹膜中皮細胞のCRegの発現の変化を終えている。これまでの結果では、特に導入後から、1年目を経過した時点で、一部のCRegの発現に影響を受けていることが観察できている。現在は、得られた現象が確実なものであるのかどうかを検証するために症例数を増やしている。さらにPDのどの要素がヒト中皮細胞のCRegの発現に影響をもたらすのか、検索を行っているが、現在施行中のFACSを用いた系では、多数の要素を同時に検証することができないため、ヒト中皮細胞のcell lineを用いて、同時に多数の刺激実験を行う系の整備を行っている。本研究により、現在のPD液が補体制御系に与える機序の解明が進むものと考える。
2. PD関連腹膜炎の排液中の補体活性化産物の測定により、原因菌の予想や膜炎（その後の腹膜傷害を含む）の予後を考慮するためのバイオマーカーとしての利用について検討を、現在もn数を増やし検討を継続中である。これまでのところでは、腹膜炎経過中にPD継続の有無を求められるDay5を中心に、特に判断のむずかしい培養陰性例に焦点を当てて検討中である。
3.真菌感染後発症する非嚢性腹膜硬化症（EPS）機序解明のために、Zymosanを用いた腸管腹膜炎モデル作成と臨床上問題となる臓側腹膜の評価方法を確立した（2015年ヨーロッパ補体学会(Uppsala)で発表）。本モデルへの補体の関与としてC5aの関与について明らかにし、かつ、腹膜傷害のコントロールのためにC5aに関連する治療介入についての検討を行ってる。
。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

概要1については、時間経過に伴う実験結果の解析のために、研究を継続中である。これまでのところ、腹膜透析導入時から経過を追っていくと腹膜中皮細胞上の膜補体制御因子の発現が影響を受けている可能性を明らかにしている。本研究目的の一部として、長期の時間経過を加味した観察データが必要なため、このあとも、経時的にサンプル収集を行い、解析を行っていく。
概要2については、研究の継続と共に、成果の一部を論文化する作業を進めている。
概要3については、成果の一部を昨年夏に発表し、現在、追加実験を進めている。
このため、本年度の成果を自己判断すると、おおむね順調と判断する。

Strategy for Future Research Activity

腹膜透析が与える、腹膜での補体系の働きの異常を明らかにし、補体から見た腹膜傷害の機序の解明を行う。今後、抗補体療法という新たな介入により、腹膜傷害の予防・治療の可能性を模索行うため、in vivoとin vitroの研究を本研究を進める。
今後も、腹膜透析に限らず、日本の補体研究の中心となるべく、研究を遂行しいく。

Research Products

• [Journal Article] Recent analysis of status and outcome of peritoneal dialysis in the Tokai area of Japan: the second report of the Tokai peritoenal dialysis registry. (2016)
  • Author(s): Mizuno M, Ito Y, Suzuki Y, Sakata F, Saka Y, Hiramatsu T, Tamai H, Mizutani M, Naruse T, Ohashi N, Kasuga H, Shimizu H, Kurata H, Kurata K, Suzuki S, Kido S, Tsuruta Y, Matsuoka T, Horie M, Maruyama S, Matsuo S.
  • Journal Title: Clin Exp Nephrol Volume: in press Pages: in press
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Depression of complement regulatory factors in rat and human renal grafts is associated with the pregress of acute T-cell medicated rejection. (2016)
  • Author(s): Yamanaka K, Kakuta Y, Miyagawa S, Nakazawa S, Kato T, Abe T, Imamura R, Okumi M, Maeda A, Okuyama H, Mizuno M, Nonomura N.
  • Journal Title: PlosOne. Volume: 11 Pages: e0148881
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0148881. eCollection 2016.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Rat Models of Acute and/or Chronic Peritoneal Injuries Including Peritoneal Fibrosis and Peritoneal Dialysis Complications. (2016)
  • Author(s): Mizuno M, Ito Y.
  • Journal Title: Methods Mol Biol. Volume: 11 Pages: e0148881
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0148881.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expression of membrane complement regulators, CD46, CD55 and CD59, in mesothelial cells of patients on peritoneal dialysis therapy. (2015)
  • Author(s): Sei Y, Mizuno M, Suzuki Y, Imai M, Higashide K, Harris CL, Sakata F, Iguchi D, Fujiwara M, Kodera Y, Maruyama S, Matsuo S, Ito Y.
  • Journal Title: Mol Immunol. Volume: 65 Pages: 302-309
  • DOI: 10.1016/j.molimm.2015.02.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Calcified amorphous tumor in the left atrium of a patient on long-term peritoneal dialysis. (2015)
  • Author(s): Tanaka A, Mizuno M, Suzuki Y, Oshima H, Sakata F, Ishikawa H, Tsukushi S, Ito Y.
  • Journal Title: Inten Med Volume: 54 Pages: 481-485
  • DOI: 0.2169/internal medicine.54.2967
• [Journal Article] Successful treatment of Cryptococcus laurentii peritonitis in a patient on peritoneal dialysis. (2015)
  • Author(s): Asano M, Mizutani M, Nagahara Y, Inagaki K, Kariya T, Masamoto D, Urai M, Kaneko Y, Ohno H, Miyazaki Y, Mizuno M, Ito Y.
  • Journal Title: Intern Med Volume: 54 Pages: 941-944
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.54.3586
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The efficacy of tolvaptan as a diuretic for chronic kidney disease patients. (2015)
  • Author(s): Tanaka A, Katsuno T, Ozaki T, Sakata F, Kato N, Suzuki Y, Kosugi T, Kato S, Tsuboi N, Sato W, Yasuda Y, Mizuno M, Ito Y, Matsuo S, Maruyama S.
  • Journal Title: Acta Cardiol. Volume: 70 Pages: 217-223
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Vascular endothelial growth factor receptor-3 is a novel target to improve net ultrafiltration in methylglyoxal-induced peritoneal injury. (2015)
  • Author(s): Terabayashi T, Ito Y, Mizuno M, Suzuki Y, Kinashi H, Sakata F, Tomita T, Iguchi D, Tawada M, Nishio R, Maruyama S, Imai E, Matsuo S, Takei Y.
  • Journal Title: Lab Invest Volume: 95 Pages: 1029-43
  • DOI: 10.1038/labinvest.2015.87
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Sodium Chloride Promotes Tissue Inflammation via Osmotic Stimuli in Subtotal. (2015)
  • Author(s): F Sakata, Y Ito, M Mizuno, Y Suzuki, T Terabayashi, T Tomita, M Tawada, S Maruyama, E Imai, Y Takei, S Matsuo.
  • Organizer: ASN Kidney Week 2015
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center(San Diego,USA)
  • Year and Date: 2015-11-03 – 2015-11-08
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Vascular Endothelial Cell Damage Is an Important Factor in the Development. (2015)
  • Author(s): M Tawada, Y Ito, C Hamada, K Honda, M Mizuno, Y Suzuki, F Sakata, S Maruyama, Y Takei, S Matsuo.
  • Organizer: ASN Kidney Week 2015
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center(San Diego,USA)
  • Year and Date: 2015-11-03 – 2015-11-08
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 18.被嚢性変化を伴うラット腹膜炎モデルの作成とAcPepA効果の検討 (2015)
  • Author(s): 井口大旗、水野正司、重本絵実、坂田史子、鈴木康弘、岡田亜蘭、岡田秀親、丸山彰一、松尾清一、伊藤恭彦
  • Organizer: 第52回日本補体学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋大学(愛知県名古屋市)
  • Year and Date: 2015-08-21 – 2015-08-22
• [Presentation] Development of encapsular peritoneal sclerosis(EPS)-like peritonitis in rat and complement activation (2015)
  • Author(s): Daiki iguchi, Masashi Mizuno, Emi Shigemoto, Fumiko Sakata, Yasuhiro Suzuki, Alan Okada, Hidechika Okada, Shoichi Maruyama, Seiichi Matsuo
  • Organizer: he 15th European Meeting on Complement in Human Disease
  • Place of Presentation: Uppsala Konsert & Kongress（Uppsala,Sweden）
  • Year and Date: 2015-06-27 – 2015-06-30
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 腹膜透析患者の腹膜中皮細胞における膜補体制御因子の発現 (2015)
  • Author(s): 水野正司、清祐美、井口大旗、東出慶子、坂田史子、鈴木康弘、今井優樹、松尾清一、伊藤恭彦
  • Organizer: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-06-05 – 2015-06-07
• [Presentation] メサンギウム増殖性腎炎の病因解明に向けた補体活性化とトランスグルタミナーゼ2の関連について (2015)
  • Author(s): 水野智博、高橋和男、尾之内高慶、水野正司、秋山真一、丸山彰一、辰川英樹、人見清隆、永松正、湯澤由紀夫
  • Organizer: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-06-05 – 2015-06-07
• [Presentation] 被嚢性腹膜硬化症様の高度な腸管癒着を伴うラット腹膜炎モデルの作成と補体活性化の関与の検討 (2015)
  • Author(s): 井口大旗、水野正司、重本絵実、坂田史子、鈴木康弘、丸山彰一、松尾清一、伊藤恭彦
  • Organizer: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-06-05 – 2015-06-07
• [Presentation] 11.2010～12年の東海地区15施設の腹膜透析調査（東海PDレジストリ2）における腹膜炎発生に関する報告） (2015)
  • Author(s): 水野正司、伊藤恭彦、鈴木康弘、坂田史子、坂洋佑、平松武幸、玉井宏史、水谷真、成瀬友彦、大橋徳巳、春日弘毅、志水英明、倉田久嗣、倉田圭、鈴木聡、鶴田吉和、丸山彰一、松尾清一
  • Organizer: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-06-05 – 2015-06-07