2016 Fiscal Year Research-status Report
視床下部オレキシンによる代謝恒常性の「動的」制御が肥満を防止する機序の解明
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15K09380
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
恒枝 宏史 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 准教授 (20332661)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
笹岡 利安 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 教授 (00272906)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 糖尿病 / エネルギー・糖脂質代謝異常 / 脳・神経 / 生体リズム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
糖脂質代謝の機能を最適化するためには睡眠・覚醒リズムや摂食リズムに即した臓器間の連係が必要である。視床下部オレキシン神経系は生体リズム調節と代謝調節のいずれにも関与しており、「動的」恒常性を維持することで２型糖尿病の発症を防止する役割を果たしている可能性が高い。そこで本年度は、１）熱産生機構の主要臓器である褐色脂肪組織(BAT)の生体リズムに対するオレキシンの影響、および ２）生体リズムやエネルギー代謝調節に重要なエストロゲンとオレキシンが連係する可能性を検証した。まず、オレキシン欠損マウスのBATにおける時計遺伝子の発現量を野生型マウスと比較したところ、Period 2およびRev-erbαのmRNA発現が休息期において異常を呈した。しかし熱産生促進因子のUcp1 mRNAは低下せず、むしろ覚醒期に増加傾向を示した。このように室温条件下では、オレキシンのエネルギー代謝作用におけるBAT熱産生の寄与は軽度であった。次に、エストロゲンとオレキシンの両作用の消失の影響を検討するため、野生型およびオレキシン欠損マウスの卵巣を摘出し、高脂肪食を負荷したところ、卵巣摘出-オレキシン欠損マウスは卵巣摘出-野生型マウスよりも過度の耐糖能異常を呈した。さらにエストロゲンを脳室内に投与すると、卵巣摘出-野生型マウスでは耐糖能が改善したが、卵巣摘出-オレキシン欠損マウスでは改善効果は認められなかった。体重やエネルギー代謝はエストロゲン投与により変化しなかった。このように、エストロゲンは脳のオレキシン作用依存的に糖代謝を改善することが示された。以上より、視床下部オレキシン系は高度肥満病態（インスリン抵抗性病態）においてもグルコース恒常性の維持に寄与し、特に雌性ではエストロゲンの中枢性糖代謝調節を促進することから、肥満に伴う糖代謝異常を防止するための重要な治療標的であることを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成27年度科学研究費助成事業（学術研究助成基金助成金）交付申請書において、平成28年度研究実施計画に記載した通り、本年度は糖脂質代謝調節における視床下部オレキシン‐肝‐脂肪連関の意義の解析を実施した。2型糖尿病db/dbマウスの迷走神経肝臓枝の切除実験では血糖コントロールの異常を認め、現在、その機序の詳細を検討中である。また、エネルギー代謝に密接に関与する褐色脂肪組織の遺伝子発現様式に対するオレキシン欠損の影響を検討した結果、研究開始時点で予測した通り、時計遺伝子の発現様式に異常を認め、オレキシンが褐色脂肪組織の日周性作用の制御に寄与することを明らかにした。ただし、室温条件下ではオレキシン欠損は熱産生促進因子の発現に影響しなかったので、オレキシンによるエネルギー代謝調節において褐色脂肪組織の寄与は限定的であり、未同定の機序の介在が示唆された。さらに、平成29年度に、雌性の性周期リズムに即した糖脂質代謝の調節におけるオレキシンの意義の解明研究を円滑に実施するために、卵巣摘出したオレキシン欠損マウスの代謝表現型の解析を予定より早く開始した。既に、実験計画時の予測通り、エストロゲンとオレキシンの両作用の消失により相乗的な代謝異常を見出すことに成功した。このように、本年度までの研究により、視床下部オレキシン系による代謝恒常性の「動的」制御が肥満や２型糖尿病の発症を防御する可能性がさらに高まったことから、平成29年度以降も引き続き、糖脂質代謝の調節におけるオレキシンの意義の解明研究を計画通り実施することが可能な状況である。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成27年度科学研究費助成事業（学術研究助成基金助成金）交付申請書において、平成29年度研究実施計画に記載した通り、本研究の最終段階として、雌性の性周期リズムに即した糖脂質代謝の調節におけるオレキシンの意義を検証する。特に、高脂肪食負荷した卵巣摘出オレキシン欠損マウスの白色脂肪組織、褐色脂肪組織、肝臓、膵臓、視床下部における糖脂質代謝関連因子の遺伝子発現変化やエストロゲン補充後の細胞内シグナル伝達系の変化を解析し、エストロゲンとオレキシンの連係作用による新規の糖脂質代謝調節機構の存在を実証する。これらの検討に加えて、本研究の第１-第２ステップとして、平成27-28年度に見出した睡眠・覚醒リズムや摂食リズムに即した糖脂質代謝の調節におけるオレキシンの意義をさらに明確化するための追加のin vivoおよびin vitro解析を実施する。このように、平成29年度（助成の最終年度）において一定の結論が得られるよう配慮しつつ、研究を推進する。
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Research Products
(11 results)
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[Journal Article] Timed inhibition of orexin system by suvorexant improved sleep and glucose metabolism in type 2 diabetic db/db mice.2016
Author(s)
Tsuneki H, Kon K, Ito H, Yamazaki M, Takahara S, Toyooka N, Ishii Y, Sasahara M, Wada T, Yanagisawa M, Sakurai T, Sasaoka T.
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Journal Title
Endocrinology
Volume: 157
Pages: 4146-4157
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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