Novel regulatory mechanism of B-cell lymphoma

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K09491
• Research Institution: Aichi Medical University
• Principal Investigator: 高村 祥子 (赤司祥子) 愛知医科大学, 医学部, 教授 (00325599)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: MD-1 / RP105 / 脂質受容体 / S1P

Outline of Annual Research Achievements

研究計画は以下の3点である。（１）MD-1によるB細胞性リンパ腫制御機構を明らかにする。（２）Bリンパ球増殖制御方法を検討する。（３）ヒト検体でのBCR, S1P1とMD-1との関係を明らかにする。
（１）に関してはSLEモデルマウスにMD-1欠失マウスをかけあわせたマウスにおいて、各兄弟同士のヘテロマウスと比べて脾腫、リンパ節腫大などのSLE症状の増悪を統計的に認めている。さらにMD-1欠失マウスをかけあわせたマウスにおいて、Bリンパ球浸潤やB細胞性リンパ腫への傾向が見られるものの統計的に差が得られるほど症例数がそろっていないため引き続き飼育・解析を続けている。B細胞性リンパ腫への移行を示すイムノグロブリン遺伝子再構成でのモノクローナルな増殖傾向が、マウスの症状が進行した半年以上でないと出現しないため長く時間がかかる結果となっている。
（２）MD-1結合脂質のひとつ、S1Pの受容体がB細胞受容体(BCR)と会合していることを以前から見出していたが、このS1P-S1P1によるB細胞活性化増強作用と、（１）のMD-1欠失にともなうB細胞性リンパ腫移行傾向とどう関係するのかに関して、シグナル解析を中心に検討中である。
（３）S1P1とMD-1との遺伝子発現において関連は見いだせなかったが、B細胞性リンパ腫とMD-1遺伝子発現とに関連を見出しており、マーカーになる可能性を検討している。また発展として、作製したモノクローナル抗体などをさらに生体レベルで利用しやすくする手段として、抗体遺伝子投与による受動免疫法の効果的な投与方法を確立し発表した(Frontiers in Immunology, 2018)。

Research Products

• [Journal Article] Neutralizing Antibodies Induced by Gene-Based Hydrodynamic Injection Have a Therapeutic Effect in Lethal Influenza Infection (2018)
  • Author(s): Yamazaki Tatsuya、Nagashima Maria、Ninomiya Daisuke、Ainai Akira、Fujimoto Akira、Ichimonji Isao、Takagi Hidekazu、Morita Naoko、Murotani Kenta、Hasegawa Hideki、Chiba Joe、Akashi-Takamura Sachiko
  • Journal Title: Frontiers in Immunology Volume: 9 Pages: 47
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.00047
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Epithelial membrane protein 3 (Emp3) downregulates induction and function of cytotoxic T lymphocytes by macrophages via TNF-alpha production (2018)
  • Author(s): Kusumoto, Y. Okuyama, H. Shibata, T. Konno, K. Takemoto, Y. Maekawa, D. Kononaga, T. Ishii, T. Akashi-Takamura, S. Saitoh, S. I. Ikebuchi, R. Moriya, T. Ueda, M. Miyake, K. Ono, S. Tomura, M.
  • Journal Title: Cell Immunol Volume: 324 Pages: 33-41
  • DOI: S0008-8749(17)30220-4 [pii] 10.1016/j.cellimm.2017.12.001
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Core fucose is critical for CD14-dependent Toll-like receptor 4 signaling (2017)
  • Author(s): Iijima, J. Kobayashi, S. Kitazume, S. Kizuka, Y. Fujinawa, R. Korekane, H. Shibata, T. Saitoh, S. I. Akashi-Takamura, S. Miyake, K. Miyoshi, E. Taniguchi, N.
  • Journal Title: Glycobiology Volume: 27 Pages: 1006-1015
  • DOI: 10.1093/glycob/cwx075 4096881 [pii]
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Funiculosin variants and phosphorylated derivatives promote innate immune responses via the Toll-like receptor 4/myeloid differentiation factor-2 complex (2017)
  • Author(s): Okamoto, N. Mizote, K. Honda, H. Saeki, A. Watanabe, Y. Yamaguchi-Miyamoto, T. Fukui, R. Tanimura, N. Motoi, Y. Akashi-Takamura, S. Kato, T. Fujishita, S. Kimura, T. Ohto, U. Shimizu, T. Hirokawa, T. Miyake, K. Fukase, K. Fujimoto, Y. Nagai, Y. Takatsu, K.
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 292 Pages: 15378-15394
  • DOI: 10.1074/jbc.M117.791780 M117.791780 [pii]
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] C4b-binding protein negatively regulates TLR4/MD-2 response but not TLR3 response (2017)
  • Author(s): Morita Naoko、Yamazaki Tatsuya、Murakami Yusuke、Fukui Ryutaro、Yamai Ikuko、Ichimonji Isao、Nakashima Akina、Nagaoka Fumiaki、Takagi Hidekazu、Miyake Kensuke、Akashi-Takamura Sachiko
  • Journal Title: FEBS Letters Volume: 591 Pages: 1732～1741
  • DOI: 10.1002/1873-3468.12693
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 補体制御因子 C4BP は TLR4/MD-2 応答も制御する (2017)
  • Author(s): 高村祥子、森田奈央子、山崎達也
  • Organizer: 日本エンドトキシン・自然免疫研究会
• [Presentation] インフルエンザウイルス感染に対する中和抗体遺伝子を用いた治療法の検討 (2017)
  • Author(s): 山崎達也、千葉 丈 、高村（赤司）祥子
  • Organizer: 日本エンドトキシン・自然免疫研究会
• [Presentation] C4b binding protein negatively regulates cell-surface TLRs response (2017)
  • Author(s): Sachiko Akashi-Takamura, Naoko Morita, Tatsuya Yamazaki, Isao Ichimonji, Yusuke Murakami, Ryutaro Fukui, Takuma Shibata, Toshihiko Kobayashi, Yutaka Kusumoto, Kensuke Miyake
  • Organizer: 日本免疫学会学術集会
• [Presentation] Neutralizing antibodies induced by gene-base hydrodynamic injection have a therapeutic effect in nasal influenza virus infection (2017)
  • Author(s): Tatsuya Yamazaki, Akira Ainai, Isao Ichimonji, Naoko Morita, Sachiko Akashi-Takamura
  • Organizer: 日本免疫学会学術集会
• [Book] エンドトキシン・自然免疫研究会20自然免疫における化学生物学の貢献 (2017)
  • Author(s): 一文字 功、高村（赤司）祥子
  • Total Pages: 82
  • Publisher: 医学図書出版株式会社
  • ISBN: 978-4-86517-193-8
• [Remarks] 愛知医科大学 医学部 感染・免疫学講座２
  • URL: http://www.aichi-med-u.ac.jp/M-I2/index.html