2017 Fiscal Year Annual Research Report
A metabolic approach for discovering therapeutic target in rheumatoid arthritis synovial fibroblast
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15K09525
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
三枝 淳 神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (20514970)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森信 暁雄 神戸大学, 医学研究科, 准教授 (10294216)
河野 誠司 神戸大学, 医学部附属病院, 特命教授 (20351512)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 滑膜細胞 / 関節リウマチ / グルタミン代謝 / 解糖系 / グルタミナーゼ１ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
最終年度には、Glutaminase (GLS)1阻害薬がマウス関節炎を抑制するメカニズムについて、さらに詳細な解析を進めた。まず、グルタミン代謝がRA滑膜細胞（RA-FLS）のメディエーター／サイトカイン産生に与える影響について解析した。GLS1をsiRNAで発現低下させた細胞をIL-17やPDGFで刺激して検討を行ったところ、MMP-3やIL-6の分泌能については有意な変化を認めなかった。一方、RA滑膜細胞ではOA滑膜細胞に比してMYCの発現が高い傾向にあることを見出した。滑膜細胞において、MYCがGLS１の発現に影響を与えている可能性が考えられた。
研究期間を通じて、我々はまずGLS1、HK2、MCT4、PDK1といった代謝に関わる分子のmRNAおよび蛋白がRA-FLSで高発現していることを発見した。さらに、細胞内メタボロミクスにより、RA-FLS中の代謝産物の消費が亢進していることを見出した。続いて、RA-FLSのMCT4、PDK1、GLS1をsiRNAでノックダウンしたところ、細胞増殖能が有意に抑制された。加えて、RA-FLSの細胞増殖能は、グルタミン不含培地では減少したが、グルコース不含培地では減少しなかった。また、RA-FLS をIL-17あるいはPDGFで刺激すると、GLS1遺伝子発現が上昇することを見出した。RA-FLSの細胞生存性および増殖能は、GLS1阻害薬であるcompound 968（C-968）添加で低下した。最後に、SKGマウス関節炎にC-968を投与したところ、臨床的および組織学的関節炎スコアは大きく低下した。C-968投与群の足関節組織ではKi-67陽性滑膜細胞が減少していた。
以上から、グルタミン代謝はRAの病態に関与していることが示唆され、ヒトにおいてもグルタミン代謝阻害薬は新たな治療薬となりうると考えられた。
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[Presentation] Glutamine metabolism plays a key role in the cell growth of fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis.2017
Author(s)
Takahashi S, Saegusa J, Yamada H, Ichise Y, Naka I, Okano T, Akashi K, Sendo S, Ueda Y, Onishi A, Morinobu A.
Organizer
The 18th Annual European Congress of Rheumatology - EULAR 2017
Int'l Joint Research
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[Presentation] CD11b+Cr1dim tolerogenic dendritic cell-like cells are expanded in interstitial lung disease in SKG mice.2017
Author(s)
Sendo S, Saegusa J, Ichise Y, Yamada H, Naka I, Okano T, Takahashi S, Ueda Y, Akashi K, Onishi A, Morinobu A.
Organizer
The 18th Annual European Congress of Rheumatology - EULAR 2017
Int'l Joint Research
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[Presentation] CD11b+Gr1dimTolerogenic Dendritic Cell-Like Cells are Expanded in Interstitial Lung Disease of SKG Mice2017
Author(s)
Sendo Sho, Saegusa Jun, Ichise Yoshihide, Yamada Hirotaka, Naka Ikuko, Okano Takaichi, Takahashi Soshi, Ueda Yo, Akashi Kengo, Onishi Akira, Kogata Yoshinori, Morinobu Akio
Organizer
第61回日本リウマチ学会総会・学術集会
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[Presentation] CD11b+Gr1dim tolerogenic dendritic cell-like cells suppress the progression of interstitial lung disease in SKG mice.2017
Author(s)
Sendo S, Saegusa J, Yamada H, Ichise Y, Naka I, Ueda Y, Okano T, Takahashi S, Akashi K, Onishi A, Morinobu A.
Organizer
American College of Rheumatology 81 th Annual Scientific Meeting
Int'l Joint Research
