2017 Fiscal Year Research-status Report
CTLA-4-Igの新たな作用を解析し次世代の治療標的の探索に繋げる基盤研究
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15K09531
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
川上 純 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (90325639)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岩本 直樹 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 助教 (80437897)
一瀬 邦弘 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 講師 (60437895)
古賀 智裕 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 助教 (90537284)
右田 清志 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (60264214)
中村 英樹 長崎大学, 病院(医学系), 講師 (10437832)
佐々木 均 長崎大学, 病院(医学系), 教授 (00170689)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 関節リウマチ / 単球 / M1・M2 / 破骨細胞 / 滑膜線維芽細胞 / CTLA-4-Ig / ACPA / ACPA-サブクラス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
CTLA-4-Igはヒト末梢血CD14+単球由来破骨細胞（M-CSF+RANKLで誘導）分化を有意に抑制し（TARP染色および破骨細胞のマスター遺伝子発現）、RAの疾患特異的自己抗体のACPAは逆にそれを促進する傾向を認め、CTLA-4-IgとACPAが誘導するpathwayを、シグナル伝達解析から確認している。ヒトRAの臨床治験においてCTLA-4-Ig（製品名ABT）はACPA陽性（高力価）症例により有効と報告され、今回の知見は非常に意義深いと思われる。本研究における活動性RAを対象としたリアルワールド研究九州地区多施設共同前向きRA超音波コホート研究においても、ABT治療群はTNF阻害剤治療群よりもACPA力価の低下は明らかで、有意なIP-10低下、可溶性RANKL（sRANKL）低下、OPG上昇を認め、これらはABTのin vivo効果として説明できるが、TRACP-5b上昇の意義が現時点では説明できない。また、ABT good responder群はSOSTが有意に低下し、ABTの間葉系細胞への作用も推測される。一方、間葉系である滑膜線維芽細胞からの骨芽細胞への分化において、microRNA-XがDKK-1発現抑制を介して骨芽細胞分化を制御することを明らかとしたが、最近の他施設からの報告では、ACPAが滑膜線維芽細胞に作用することも報告されている。また、破骨細胞前駆細胞を含むヒトRA末梢血CD14+単球のM1（炎症性）/M2（制御性）サブセット解析では、ACPA陽性患者ではM1/M2比が高く、in vitroでのM-CSF+RANKL破骨細胞分化能も高いことを明らかとし、単球-破骨細胞-ACPA-CTLA-4-Ig軸は、RAの病態と治療を考える上できわめて重要と思われるが、それにACPA-CTLA-4-Ig軸の間葉系細胞への作用も考慮する必要性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
基礎研究の成果と前向き臨床研究の成果を対比考察する形で研究を進めている。単球-破骨細胞-ACPA-CTLA-4-Igを軸に、新規性があり、かつ、整合性が取れる成果が出ている。すなわち、基礎研究ではヒト末梢血CD14+単球由来破骨細胞分化をCTLA-4-Igは抑制するがACPAは促進し、単球/破骨細胞におけるCTLA-4-IgとACPAのクロストークが示唆される。前向き臨床研究からもCTLA-4-Ig（ABT）治療群においてはACPA（IgG）が低下し、特にそれがABT good responder群で顕著であることが明らかとなった。それに加え血清サイトカインアレイとELISAで、ABT治療群では有意なIP-10低下、sRANKL低下、OPG上昇を認めた。また、RAでは、破骨細胞前駆細胞を含む末梢血CD14+単球のM1/M2サブセット解析において、ACPA陽性患者ではM1/M2比が高く、M-CSF+RANKL破骨細胞分化能も高いことが明らかとなり、in vivoにおいてもCTLA-4-IgとACPAのクロストークが示唆される。一方、ABT good responder群における血清SOSTの有意な低下と滑膜線維芽細胞からの骨芽細胞への分化におけるmicroRNA-X-DKK-1-骨芽細胞分化制御経路の存在と、他施設からの報告ではあるが、ACPAの滑膜線維芽細胞への直接作用などから、ACPA-CTLA-4-Ig軸は単球-破骨細胞にとどまらず、間葉系細胞への作用も考慮する必要性があることも明らかとした。
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| Strategy for Future Research Activity |
CTLA-4-IgとACPAが惹起するoutside-inシグナルにおけるKey moleculesを抽出し、臨床情報と統合し、RAの次世代の治療標的の探索を目指す。このACPA-CTLA-4-Ig軸は単球-破骨細胞にとどまらず、間葉系細胞への作用も考慮する必要性があるが、この点はきわめて新規性が高く、RAの次世代の治療標的の探索にきわめて合致する。臨床情報において、しかしながら通常のACPAアッセイ系はIgG測定系で、ACPA-IgMやACPA-IgAは反映されず、ここは研究のlimitationの一つであり、Leiden大学との共同研究において、ACPA-IgG、ACPA-IgM、ACPA-IgA（ACPAサブクラス）の測定を平成30年度内に完遂し、ACPAのより直接的な検証を予定している。動物モデル（コラーゲン誘発関節炎）でRA治療標的候補分子の有用性を実証し、治療標的候補分子の組織や細胞での発現分布の確認と候補遺伝子ノックダウンによる関節炎治療効果を評価するが、ACPA-CTLA-4-Ig軸が間葉系の骨芽細胞機能を修飾している可能性も大いにあり、骨粗鬆症への応用も検証する。
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| Causes of Carryover |
当初計画より補助事業期間を延長し、引き続き骨破壊と免疫異常の解明のためライデン大学へ血清検体依頼をするため。
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[Journal Article] MicroRNA-204-3p inhibits lipopolysaccharide-induced cytokines in familial Mediterranean fever via the phosphoinositide 3-kinase γ pathway2017
Author(s)
Koga Tomohiro,Migita Kiyoshi,Sato Tomohito,Sato Shuntaro,Umeda Masataka,Nonaka Fumiaki,Fukui Shoichi,Kawashiri Shin-ya,Iwamoto Naoki,Ichinose Kunihiro,Tamai Mami,Nakamura Hideki,Origuchi Tomoki,Ueki Yukitaka,Masumoto Junya,Agematsu Kazunaga,Yachie Akihiro,Yoshiura Koh-ichiro,Eguchi Katsumi,Kawakami Atsushi
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Journal Title
Rheumatology
Volume: 57
Pages: 718～726
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] miR-204-3P Inhibits The pruduction of TLR-Related Cytokines in Familial Mediterranean Fever By Targeting The Pik3 Signaling2017
Author(s)
Koga T, Migita K, Umeda M, Nonaka F, Kawashiri SY, Iwamoto N, Ichinose K, Tamai M, Origuchi T, Eguchi K, Kawakami A.
Organizer
Annual European Congress of Rheumatology
Int'l Joint Research
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[Presentation] Power Dopper Ultrasonography Detects Superior Efficacy of Non-TNF Biologics Compared to cycling of TNF inhibitors in RA Patients Inadequate Response to First TNF Inhibitors2017
Author(s)
Nishino A, Kawashiri S, Yoshitama T, Eiraku N, Matsuoka N, Ueki Y, Okada A, Hamada H, Hidaka T, Nagao S, Tsuru T, Fujikawa K, Arinubu Y, Tada Y, Nagata Y, Kawakami A.
Organizer
2017 ACR/ARHP Annual Meeting
Int'l Joint Research
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[Presentation] Evaluation of Ultrasound-Detecting Efficacy of Abatacept By Profiling Multiple Serum Cytokines, Chemokines and Bone-Related Biomarkers in Rheumatoid Arthritis Ultrasound Prospective Observational Cohort Study2017
Author(s)
Kawashiri S, Nishino A, Eiraku N, Yoshitama T, Matsuoka N, Aramaki T, Ueki Y, Okada A, Hamada H, Nagano S, Fujikawa K, Kawakami A.
Organizer
2017 ACR/ARHP Annual Meeting
Int'l Joint Research
