2016 Fiscal Year Research-status Report
トランスジェニックマウスと細胞発現系を用いた母乳性黄疸の解明と管理法の作成
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15K09710
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| Research Institution | Shiga University of Medical Science |
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Principal Investigator |
丸尾 良浩 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (80314160)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤原 亮一 北里大学, 薬学部, 講師 (40631643)
松井 克之 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (60595924)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 母乳性黄疸 / 新生児高ビリルビン血症 / ビリルビンUDP-グルクロン酸転移酵素 / UGT1A1 / 遺伝性非抱合型高ビリルビン血症 / Gilbert症候群 / 核黄疸 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
トランスジェニックマウスを用いた新生児期の黄疸の増悪要因の解明と効果的な予防・治療法の開発。米国カリフォルニア大学サンディエゴ校（UCSD）のTukey教授との共同研究で、新生児黄疸を発症しヒトのモデルになるトランスジェニックマウスを作成している。ヒトとサル以外は新生児黄疸を起こさないため、モデルマウスの作成は病態の解明のためには必須である。現在、マウスにトランスジーンを注入し作成している。肝臓特異的UGT1A1発現とトランスジェニックマウス（Alb-UGT1A1）と小腸特異的UGT1A1発現トランスジェニックマウス（Vil-UGT1A1）を作成している。おのおの野生型（UGT1A1*1）と新生児高ビリルビン血症の危険因子であり、母乳性黄疸の乳児側の原因であるc.211G>A, p.G71R多型（UGT1A1*6）を作成してゆく。
これまでのUGT1A1に関わるマウスの実験の基礎データと、新生児期の高ビリルビン血症（黄疸）の臨床での知見をまとめ、その結果をToxicol Apple Pharmacol誌に発表した（Fujiwara R, Maruo Y, Chen S, Tukey RH. Role of extrahepatic UDP-glucuronosyltransferase 1A1: Advances in understanding breast milk-induced neonatal hyperbilirubinemia. 2015;289:123-32.）。UGT1A1のプロモーター領域の遺伝子多型がヒト化UGT1A1のマウスには、新生児高ビリルビン血症に関わる事を明らかにしている。これらの結果をもとに次の段階としてコード領域のUGT1A1*6がどのように新生児期の黄疸、特に母乳性黄疸性黄疸に関わるのかの解明をしてゆく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
UCSDのTukey教授との共同研究で、ヒトUGT1A1を肝臓のみに発現するAlb-UGT1A1と小腸のみに発現するVil-UGT1A1が作成できた。Alb-UGT1A1については野生型のAlb-UGT1A1*1とc.211G>A, p.G71R（UGT1A1*6）という遺伝子多をもつAlb-UGT1A1*6の二種類が作成できた。Vil-UGT1A1については、野生型のみVil-UGT1A1*1が作成できた。
今は、各マウスのUGT1A1の発現様式や発現量の検討を行っている。Alb-UGT1A1*6については肝臓でのUGT1A1の発現量が少なく、この事はヒトのGilbert症候群でみられるUGT1A1*6の発現量の低下している事実と合致する。
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| Strategy for Future Research Activity |
１）引き続きVil-UGT1A1マウスの作成を続ける。野生型のVil-UGT1A1*1はできたため、Vil-UGT1A1*6の作成を続ける。
２）各トランスジェニックマウス（Alb-UGT1A1*1、Alb-UGT1A1*6およびVil-UGT1A1*1）の各臓器におけるUGT1A1の発現パターン、発現量の検討を行い、マウスの遺伝学的背景、生物学的特性を明らかにする。
３）各トランスジェニックマウスにヒト母乳性黄疸を引用させ、新生児マウスの血清ビリルビン値の変化を検討してゆく。実際に母乳性黄疸を再現させ、ヒトのモデルになるのかを検討する。
４）母乳性黄疸のモデルとなることを確認した後に、母乳中に含まれる物質を個々に投与し、どの物質が母乳性黄疸を起こすのかを同定し、母乳性黄疸の発症メカニズムを明らかにする。
５）臨床症例データとトランスジェニックマウスのデータをもとに、母乳性黄疸性黄疸の管理法を確立する。
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| Causes of Carryover |
効率的に経費を使用するため、あえて残している。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
共同研究を進めるため、米国カリフォルニア大学サンディエゴ校、Tukey教授研究室を訪れ、研究の方策の検討を行うために使用する。
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[Journal Article] Phosphatase and tensin homolog (PTEN) mutation can cause activated phosphatidylinositol 3-kinase δ syndrome-like immunodeficiency.2016
Author(s)
Tsujita Y, Mitsui-Sekinaka K, Imai K, Yeh TW, Mitsuiki N, Asano T, Ohnishi H, Kato Z, Sekinaka Y, Zaha K, Kato T, Okano T, Takashima T, Kobayashi K, Kimura M, Kunitsu T, Maruo Y, Kanegane H, Takagi M, Yoshida K, Okuno Y, Muramatsu H, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, et al.
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Journal Title
J Allergy Clin Immunol.
Volume: 138
Pages: 1672-1680
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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