2015 Fiscal Year Research-status Report
臨床応用を目的としたゲムシタビン耐性膵癌における癌幹細胞マーカーCXCR4の検討
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15K10192
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
竹山 廣光 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00216946)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松尾 洋一 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40381800)
森本 守 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), その他 (60722569)
佐藤 崇文 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), その他 (10747257)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | CXCL12 / CXCR4 / CXCR4 antagonist / 膵癌 / ゲムシタビン耐性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
膵癌に対する化学療法はゲムシタビン(Gem)が広く使用されているが，その効果は十分に満足いくものではない．その理由にはGemに対する耐性化があり，そのメカニズムの解明のため，我々はGem耐性の膵癌細胞株の樹立した．DNAマイクロアレイにより，膵癌の癌幹細胞マーカーであるCXCR4の発現増強を確認した．今までに我々は，CXCL12/CXCR4 シグナルが膵癌の増殖・血管新生に重要な役割を果たしていることを報告し，レセプター中和抗体(CXCR4 Ab)や低分子化合物が腫瘍抑制効果を持つことを確認している．これらの成果を踏まえ， 平成27年度は以下の研究を行った．
(A)膵癌細胞株おけるGem耐性によるCXCR4発現の変化の検討．
(A1)qPCRによりCXCR4 mRNA発現の変化の検討する．
Gem感受性膵癌細胞株(Gem-S)はGem刺激でCXCR4発現が低下したが，Gem耐性膵癌細胞株(Gem-R)はCXCR4発現がGem刺激で濃度依存的に亢進した．
(A2)免疫蛍光細胞染色(ICC)により細胞膜上のCXCR4タンパクの変化を検討する．PCRの結果と同様に，Gem-SはGem刺激でCXCR4の発現の変化を認めなかった．Gem-RはGem刺激で細胞膜上のCXCR4発現の亢進を認めた．
以上の結果から，膵癌はGemの耐性とともにCXCR4の発現が亢進することが確認できた．さらにGem-RはGem刺激によりCXCR4の発現がさらに亢進することが確認でした．今までに我々は，膵癌はCXCL12/CXCR4シグナルを介して浸潤能・血管新生が亢進することを確認し，このシグナルの制御が抗腫瘍効果をもつことを報告してきた．今回の研究で，Gem耐性膵癌において，CXCL12/CXCR4シグナルが治療のターゲットとなり得ることを見出し，今後の研究に発展させる予定である．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Gem耐性膵癌細胞株を樹立した．感受性株，耐性株でCXCR4発現に差を認め，耐性株はGem刺激でさらにCXCR4発現が亢進する，といった現象を確認でき，これらの結果からさらなる研究の発展が期待できるため．
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| Strategy for Future Research Activity |
平成27年度の研究で，Gem-RはGem-SよりCXCR4発現が亢進していること，さらにGem-RはGem刺激によりさらにCXCR4発現が亢進することを発見した．CXCL12/CXCR4シグナルは膵癌の浸潤に深く関与していることより，今後はGem-SとGem-Rの浸潤能の比較，およびGem刺激下での浸潤能亢進の有無を確認する．また，CXCR4 antagonistの効果を検討する．これらの結果によりin vivoでの効果を検討する予定である．
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[Journal Article] Connexin 32 and luteolin play protective roles in non-alcoholic steatohepatitis development and its related hepatocarcinogenesis in rats.2015
Author(s)
Sagawa H, Naiki-Ito A, Kato H, Naiki T, Yamashita Y, Suzuki S, Sato S, Shiomi K, Kato A, Kuno T, Matsuo Y, Kimura M, Takeyama H, Takahashi S.
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Journal Title
Carcinogenesis
Volume: 36
Pages: 1539-49
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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