2017 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the mechanisms underlying inhibition of TRPM8 receptor aimed at development of novel analgesics to treat cold allodynia
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15K10567
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| Research Institution | University of Occupational and Environmental Health, Japan |
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Principal Investigator |
堀下 貴文 産業医科大学, 医学部, 准教授 (40369070)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐多 竹良 産業医科大学, 名誉教授、学長等, 名誉教授 (60128030)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 冷感アロディニア / 神経障害性疼痛 / 温度感受性受容体 / TRPM8受容体 / TRPA1受容体 / 抗うつ薬 / 新たな鎮痛薬開発 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、温度感受性受容体の一つであるTRPM8受容体が冷感アロディニアの病態形成に深く関与することが示唆されているが、TRPM8受容体の調節機構については不明な点が多く、これをターゲットにした鎮痛薬開発には至っていない。そこで、冷感アロディニアに対する有効な鎮痛薬開発に貢献するために、TRPM8受容体機能抑制機序を分子レベルで解明し、これによる冷感アロディニア抑制機序を解明することを目的として、研究計画を立てた。①TRPM8とTRPA1受容体のcRNAによるキメラ型cRNAの作成、②電気生理学的手法（アフリカツメガエル卵母細胞発現系）を用いたキメラ型TRP受容体に対する抗うつ薬の影響解析と作用部位の同定、③神経障害性疼痛モデルマウスに対する抗うつ薬塗布による冷感アロディニア抑制効果の解析、④遺伝子変異マウスに対する抗うつ薬塗布による冷感アロディニア抑制効果の解析、である。
現在までに我々は、抗うつ薬がTRPM8受容体機能を抑制し、TRPA1受容体機能には影響を及ぼさないことを確認してきた。一方、抗うつ薬同様に難治性神経障害性疼痛患者に使用される抗痙攣薬、ガバペンチンの両受容体に対する影響を電気生理学的に解析したところ、臨床濃度において、TRMP8受容体には影響を与えないが、TRPA1受容体機能を増強させることを確認し、学術集会でも報告を行った。また、電気生理学的手法によって、抗うつ薬のTRPM8受容体抑制機序の解析を行った結果、メンソール誘発性電流に対する抑制作用が非拮抗阻害であることや、リン酸化酵素であるPKCを介さない抑制作用であることがわかった。さらに、温度感受性受容体の一つであるTRPV3受容体機能が局所麻酔薬によって抑制されることを発見し、米国学術集会で報告を行ったが、これらの結果もTRPM8受容体調節機構を解明する重要な手がかりになると考えられる。
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