2017 Fiscal Year Annual Research Report
Development of new therapeutic agents for endometriosis: inhibitors of nuclear factor-kappa B pathway
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15K10671
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| Research Institution | Tottori University |
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Principal Investigator |
原田 省 鳥取大学, 医学部, 教授 (40218649)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
谷口 文紀 鳥取大学, 医学部, 准教授 (40322218)
伊澤 正郎 鳥取大学, 医学部, 特任教授 (50032222)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 子宮内膜症 / NFκB / IAP / IAP阻害薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
慢性炎症を模倣した子宮内膜症モデルマウスを作成して検討した。病巣組織における炎症関連遺伝子発現を定量した。LPS受容体のToll-like receptor (TLR) 4発現、細胞増殖能はKi-67、血管新生はPECAM、T細胞とマクロファージの集簇はCD3とF4/80、NF-κBおよびリン酸化NF-κBの発現を検出した。天然型NF-κB 阻害剤（パルテノライド； Part）投与の影響をみた。LPS投与は、病巣個数とサイズを増加させた。LPS投与により、病巣組織中のTLR4、Ki-67、CD3、F4/80およびPECAMの陽性細胞率は上昇し、NF-κBおよびリン酸化NF-κBの染色強度も増強した。また、Ptgs2、Vegf、Il-6およびCcl2遺伝子の発現が増加した。子宮内膜組織では、LPS投与によりこれらの炎症関連遺伝子発現の影響はみられなかった。LPSによる効果は、Partの併用投与により抑制されたことから、マウス子宮内膜症病巣形成の過程において、NF-κB経路が重要なシグナル経路であることが示唆された。Part投与が病巣形成や炎症反応を抑制したことから、NF-κBを標的とした薬物治療が期待できる成績を得た。次に、細胞死にかかわる inhibitors of apoptosis protein (IAP) familyとその抑制剤の効果を検証した。LPSを腹腔内投与したのちに，IAP抑制剤であるBV6を腹腔内投与し、Partを対照として子宮内膜症様病巣について検討した。BV6 投与により、マウスあたりの病巣数、病巣重量、病巣表面積が減少した。LPSにより増加したIl-6、Ccl-2とPtgs-2 の遺伝子発現量は、SR16234により抑制された。Ki-67陽性細胞比率は低下し、CD3、F4/80および TLR4発現も低下した。また、病巣におけるNF-κBおよびリン酸化NF-κBの発現が抑制された。マウス子宮内膜症様病巣において、IAP抑制剤である BV6 は病巣縮小と炎症抑制効果を示した。
本研究結果から、NF-κB 抑制作用を有するIAP阻害薬が新たな子宮内膜症の治療薬となる可能性が示された。
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[Journal Article] Serum Vascular Endothelial Growth Factor-A as a Prognostic Biomarker for Epithelial Ovarian Cancer.2017
Author(s)
Komatsu H, Oishi T, Itamochi H, Shimada M, Sato S, Chikumi J, Sato S, Nonaka M, Sawada M, Wakahara M, Umekita Y, Harada T.
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Journal Title
Int J Gynecol Cancer.
Volume: 27（7）
Pages: 1325-1332
DOI
Peer Reviewed
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