2017 Fiscal Year Annual Research Report
Regulatory mechanisms of inflammasome-mediated placental inflammation by alpha1-antitrypsin
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15K10694
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| Research Institution | Tokyo University of Pharmacy and Life Science |
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Principal Investigator |
田村 和広 東京薬科大学, 薬学部, 准教授 (70281409)
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2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 胎盤絨毛 / インフラマソーム / α1-アンチトリプシン / HTRA1 / 栄養膜細胞 / 脱落膜 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
α1-アンチトリプシン (A1AT) は多機能タンパク質であり、以前の研究で内膜症マウスモデルの病変様組織において発現量が低下するタンパク質として同定した。子癇と関連するという報告もあり、胎盤炎症におけるインフラマソーム系の関与を末期胎盤由来の絨毛栄養膜細胞を用いて検討した。栄養膜細胞でのインフラマソーム構成タンパク質ASC、カスバーゼ-1前駆体、活性型カスバーゼ-1、IL-1β前駆体、活性型IL-1βの発現を検出したので、カスパーゼ-1活性化に及ぼすLPSとNLRP3インフラマソームを活性化するニゲリシンの影響を検討した。LPSまたはニゲリシン処置は、活性型カスパーゼ-１の発現量並びにIL-1β分泌量を有意に増加した。一方、NLRP3インフラマソーム経路を阻害するグリベンクラミドの処置はIL-1β分泌の上昇を抑制した。次に、カスパーゼ-1とIL-1β産生における内在性A1AT発現の意義について検討したところ、LPSで刺激された両mRNA発現量は、特異的siRNAによるA1AT発現抑制により上昇したが、活性型カスパーゼ-1量とIL-1β分泌量には影響がなかった。栄養膜細胞におけるHTRA1(High-temperature requirement A serine peptidase1)発現とA1ATとの相互作用について、免疫沈降法とウェスタンブロット法にて検討した。HTRA1とA1ATは各々、主に絨毛外栄養膜細胞と脱落膜細胞に発現していた。以上、絨毛においてインフラマソーム系（NLRP3/カスパーゼ-1/IL-1β産生経路）が機能しており、内因性A1ATによる制御を示唆した。本知見は、早産を誘発する絨毛炎症へのインフラマソーム系の関与とその機能調節におけるA1ATの役割を推察させる。本経路構成分子が流早産抑制のための治療標的になる可能性も考えられた。
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