2017 Fiscal Year Annual Research Report
Examination of the physiological role of Runx2 in the regulation of phosphorus levels through the regulation of Galnt3 expression
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15K11016
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
六反田 賢 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 客員研究員 (60549608)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | Runx2 / Galnt3 / FGF23 / 高リン血症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
血中のリン濃度は主に、FGF23によって調節される。FGF23 は、主に骨から産生されるホルモンで、腎臓の近位尿細管細胞膜の2a型と2c型ナトリウムーリン共輸送体(NTP2a/2c)の発現を低下させることによりリン再吸収を抑制する。ビタミンD3は、肝臓で蓄積型の25 D3 に変換され、腎臓で1α水酸化酵素によって生物活性を持った1,25 D3（活性型ビタミンD）に変換される。FGF23は、活性型ビタミンDの産生量を抑制、小腸でのカルシウム、リンの吸収を抑制する。したがって、尿細管でのリン再吸収抑制と合わせ、血中リン濃度を低下させる。
Galnt3（UDP-N-アセチル-D-ガラクトサミン:ポリペプチド N-アセチル-D-ガラクトサミン転移酵素 3）は、セリンやスレオニンの水酸基にN-アセチルガラクトサミンを付加し、O-グリカンを形成する。すなわち、ムチン型糖鎖形成の第一ステップを担う酵素である。FGF23にムチン型糖鎖を付加し、FGF23のプロセッシングを阻害して活性を維持する作用が明らかにされている。ヒトでのGalnt3の異常は、FGF23のプロセッシングが促進され、FGF23の活性が低下、家族性高リン血症性腫瘍状石灰沈着症を引き起こす。
Runx2は骨芽細胞分化および軟骨細胞後期分化に必須な転写因子である。Runx2が転写調節するターゲット遺伝子をマイクロアレイで検索した結果、Galnt3がRunx2によって、骨芽細胞でも軟骨細胞でも発現誘導されることを見いだした。さらに、Runx2のsiRNAを導入するとGalnt3の発現は抑制された。骨芽細胞特異的Runx2ノックアウトマウスを作製し、骨芽細胞におけるGalnt3の発現、血中intact FGF23量、血中P濃度を測定したところ、Galnt3発現及び血中intact FGF23量は低下、血中P濃度は上昇していた。
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