2017 Fiscal Year Annual Research Report
Novel immunotherapy with HDAC inhibitor and OK-432 targeting PD-1
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15K11293
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
大江 剛 徳島大学, 病院, 助教 (60432762)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
玉谷 哲也 徳島大学, 病院, 講師 (30274236)
高丸 菜都美 徳島大学, 病院, 助教 (40513031)
永井 宏和 東北大学, 歯学研究科, 准教授 (50282190) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 免疫チェックポイント阻害剤 / PD-1 / PD-L1 / OK-432 / 口腔扁平上皮癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がん細胞は免疫原性腫瘍抗原の消失、免疫抵抗性や免疫抑制能の獲得により、免疫防御を逃れて増殖する。このような免疫抑制のメカニズムとして免疫チェックポイントが知られており、中でも免疫抑制受容体PD（programmed death）-1はT細胞に発現してT細胞の機能を抑制するため、PD-1に対する抗体療法が注目されている。その中、申請者はエピジェネティック機構をターゲットとし、HDAC阻害剤がT細胞に発現したPD-1の機能を阻害することに注目した。一方、OK-432は強力な癌免疫療法剤として、口腔癌を含め多くの領域の悪性腫瘍において、有効性が報告されている。その抗腫瘍効果の機序は、T細胞や抗原提示細胞に作用し抗腫瘍性サイトカインであるインターロイキン（IL）-12、インターフェロン（IFN）-γの産生を誘導すること、細胞傷害性T細胞の活性化によることが報告されてきた。そこで、本研究では、バルプロ酸を含めた種々のHDAC阻害剤が直接的に癌細胞の増殖を抑制するのみならず、T細胞に発現したPD-1を阻害することで免疫抑制状態を解除し、さらにOK-432の抗腫瘍効果を増強する可能性について検討することを目的とした。
しかしながら、HDAC処理によりT細胞のPD-1発現が阻害されなかったため、抗PD-L1抗体とOK-432の併用による、抗腫瘍効果について検討した。
口腔扁平上皮癌細胞株SCCⅦは未処理ではPD-L1を発現していなかったが、IFN-γを添加するとPD-L1が発現した。抗PD-L1抗体とOK-432はSCCⅦに対する直接的な増殖抑制効果を示さなかった。抗PD-L1抗体とOK-432の併用により、担癌マウスの腫瘍増殖は有意に抑制された。
以上より、抗PD-L1抗体とOK-432の併用は口腔癌に対して有効な治療となりうる可能性が示唆された。
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