2016 Fiscal Year Annual Research Report
The regulatory mechanisms of tumor metastasis via ASK family proteins
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15K14445
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
名黒 功 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 准教授 (80401222)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | がん転移 / ASK1 / シグナル伝達 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がん転移とASK1の関係について引き続き解析を進めた。昨年度コンディショナルノックアウトマウスを用いてがん転移においてASK1は複数の細胞種において機能することを明らかにしたが、そのうちの一つの細胞種において、この細胞特異的なASK1のノックアウトにより細胞膜上に発現するある受容体のリン酸化が失われることも見出していた。本年度の研究では、このリン酸化がASK1の下流であるMAPK経路により起こることを明らかにした。また、この受容体を介するシグナル伝達の持続時間がリン酸化部位の変異体によって短縮することを見出し、ASK1が制御する新たなシグナル伝達経路を分子レベルで明らかにし、がん転移への具体的な関与の分子メカニズムを提唱した。
昨年度実施したマイクロアレイ解析によるmRNA発現プロファイルを詳細に分析することにより、ASK1ノックアウトマウスではがん免疫に関与するサイトカインの量が変化していることが分かり、昨年度までの研究で見つけていた、がん転移でASK1が機能する細胞種に加えて、新たに免疫系の細胞でもASK1が関与する可能性を見出した。実際にある免疫系の細胞を特異的に欠損させるとASK1ノックアウトマウスで観察された早期のがん転移の低下とサイトカイン量の変化がキャンセルされた。
本研究により、当初の想定以上にASK1は多岐にわたる“場”においてがん転移に関わることが分かり、その具体的な細胞種および一部についてはシグナル伝達の分子メカニズムも明らかにできた。ASK阻害剤によるがん転移抑制のアプローチは現在進めているところであり、本研究で明らかにしたASK1の作用点に注目しつつ解析することで、有効ながん転移抑制の方法論につながることが期待される。
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