2015 Fiscal Year Research-status Report
癌関連トランスポーター発現解析に基づく機能性分子発現系による腫瘍診断薬の開発戦略
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15K15452
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
川井 恵一 金沢大学, 保健学系, 教授 (30204663)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中西 猛夫 金沢大学, 薬学系, 准教授 (30541742)
小林 正和 金沢大学, 健康増進科学センター, 助教 (30444235)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 癌関連トランスポーター / 遺伝子発現解析 / 機能性分子発現系 / 腫瘍診断薬 / ポストＦＤＧ製剤 / アミノ酸トランスポーター / 薬物トランスポーター / 開発戦略 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、薬剤開発に用いられているヒト培養癌細胞で高発現を確認した癌関連トランスポーターの安定発現系を分子プローブのスクリーニングに利用して、腫瘍で特異的に高発現が認められる癌関連アミノ酸トランスポーター(AAT)や細胞外排出及び腎尿細管分泌に関与する薬物トランスポーターに対する親和性を評価することにより、腫瘍細胞集積性・滞留性と速やかな尿中排泄性を併せ持つ分子標的腫瘍診断薬の開発戦略の妥当性を検証する。
これまでに、市販のDNAチップを用いて、診断薬開発評価に使用しているヒト培養癌細胞の遺伝子発現レベルを網羅的に測定し、機能分子の遺伝子発現プロファイリングを直接比較可能なデータベースを構築した。また、主要な癌関連AAT発現量のリアルタイムPCRによる絶対定量系を確立した。
また、ポストFDG 製剤の最有力候補である18F-FACBCの前立腺癌細胞への集積に関与したASCT2とSNAT2の単一発現細胞を作成して集積阻害を実施した結果、FACBC はASCT2に高親和性を示した (Nucl.Med.Biol.,40:670-675,2013)。加えてFACBCの癌細胞集積に関して、アンドロゲン誘導前立腺癌や脳腫瘍・炎症間の相異を比較検討した(Brain Res., 1535: 24-37, 2013，Mol. Imaging Biol., 16: 756-764, 2014， Mol. Imaging Biol., 16: 322-329, 2014)。
一方、排泄型薬物トランスポーター(ABCT)による排泄機序解明のモデル化合物として、臨床使用されている99mTc-PMTの胆汁排泄に関与するABCTの単一発現ベシクルを用いて検討し、P-glycoprotein及びMRP2の関与が明らかにした(Nucl.Med.Biol.,41:338-342,2014)。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
DNAチップを用いて細胞集積実験に用いられる16種類のヒト培養腫瘍細胞の遺伝子発現データベースを構築し、発現プロファイリングが直接比較可能となった。また、主要な中性アミノ酸トランスポーター発現量に関してリアルタイムPCRによる絶対定量系を確立した。
また、ポストFDG 製剤の最有力候補である18F-FACBCの前立腺癌細胞への集積に関与を確認したアミノ酸トランスポーターについて、単一発現細胞を作成して集積阻害を実施した。その結果、前立腺癌細胞で高発現を示したNa+依存性アミノ酸トランスポーターであるASCT2とSNAT2の中でも、FACBC はASCT2に高い親和性を示した。
さらに、薬剤の胆汁排泄に関与する薬物トランスポーターによる排泄機序解明のモデル化合物として、肝胆道系診断薬として臨床使用されている99mTc-PMTの胆汁排泄に関与するABCトランスポーターの単一発現ベシクルを用いて検討した結果、P-glycoprotein及びMRP2の関与による輸送が明らかとなった。
このように、当初の研究計画通りの成果を得るとともに、その成果をすべて関連国際学術誌に論文投稿した。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成28年度は、平成27年度に開始した薬物トランスポーター遺伝子発現量の定量測定系の確立及び放射性フッ素標識に関する標識・精製条件の検討も継続して実施するとともに、尿中排泄に深く関与するヒト腎尿細管由来培養細胞や薬物の細胞外排泄に寄与する薬物トランスポーターの安定発現培養細胞も検討に加え、それらの薬物トランスポーターの遺伝子発現量も解析して、腎尿細管特有の薬物トランスポーターによる分泌・再吸収機序も検討し、腫瘍細胞滞留性との相関から、その設計戦略の妥当性を評価する。
本研究課題は、当初の研究計画通りに順調に進展しており、絶対定量系の確立や特定トランスポーターの単一発現細胞やベシクルを用いた親和性の評価など良好な結果が得られていることから、研究計画の変更あるいは研究を遂行する上での問題点は特にない。
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[Journal Article] Cross-linked Human Serum Albumin Dimer has the Potential for Use as a Plasma-retaining Agent for the Fatty Acid-conjugated Antidiabetic Drugs.2015
Author(s)
Taguchi K., Chuang V.T., Yamasaki K., Urata Y., Tanaka R., Anraku M., Seo H., Kawai K., Maruyama T., Komatsu T., Otagiri M.
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Journal Title
J. Pharm. Pharmacol.
Volume: 67
Pages: 255-263
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Development of Benzyl [18F]Fluoroacetate Radiosynthesis for PET Imaging of Ischemic Brain Injury.2015
Author(s)
Kagawa S., Mizuma H., Nishii R., Higashi T., Yamauchi H., Ono M., Tateishi H., Takahashi K., Onoe H., Kawai K.
Organizer
World Molecular Imaging Congress 2015
Place of Presentation
Hawaii Convention Center, Honolulu, Hawaii, U.S.A.
Year and Date
2015-09-02
Int'l Joint Research
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[Presentation] Transport Mechanism and Androgen-stimulated Uptake of Amino Acid PET Tracer [18F]Fluciclovine (anti-[18F]FACBC) in Primary and Castration-resistant Prostate Cancer Cells.2015
Author(s)
Ono M., Okudaira H., Oka S., Nakanishi T, Mizokami A, Kobayashi M., Schuster D.M., Goodman M.M., Yoshimura H., Kawai K.
Organizer
9th International BioMedical Transporters Conference
Place of Presentation
Palazzo dei Congressi, Lugano, Switzerland
Year and Date
2015-08-10
Int'l Joint Research
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[Presentation] [18F]PTV-F1 PET for OATP Transporter Imaging of the Liver. -Preclinical and Phase I Clinical Study.2015
Author(s)
Nishii R., Kagawa S., Higashi T., Yamauchi H., Kimura H., Kawai K., Nagamachi S., Ono M., Sugiyama Y., Saji H.
Organizer
The Society of Nuclear Medicine 62th Annual Meeting
Place of Presentation
Baltimore Convention Center, Baltimore, Maryland, U.S.A.
Year and Date
2015-06-06 – 2015-06-10
Int'l Joint Research
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[Presentation] Radiosynthesis of [18F]PTV-F1, Pitavastatin (HMG-CoA Reductase Inhibitor) Derivative for Organic Anion Transporter Imaging of Liver.2015
Author(s)
Kagawa S., Nishii R., Higashi T., Yamauchi H., Kawai K., Kimura H., Ono M., Sugiyama Y., Saji H.
Organizer
The Society of Nuclear Medicine 62th Annual Meeting
Place of Presentation
Baltimore Convention Center, Baltimore, Maryland, U.S.A.
Year and Date
2015-06-06 – 2015-06-10
Int'l Joint Research
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