Establishment of a method for immunostimulation to compensate gene polymorphism-associated deterioration of NK cell function

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K15476
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 大段 秀樹 広島大学, 医歯薬保健学研究院(医), 教授 (10363061)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田中 友加 広島大学, 医歯薬保健学研究院(医), 准教授 (90432666)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 免疫賦活療法 / NK細胞 / 個別化医療 / 癌免疫 / 自然免疫

Outline of Annual Research Achievements

NK細胞の遺伝学的脆弱性を克服することを目的として、NK細胞の分化・成熟・活性化に即した免疫賦活化あるいは養子免疫療法を開発する。本年度は、癌糖鎖抗体による抗体依存性細胞傷害(ADCC)におけるNK細胞活性化機構を解析した。ある種の固形癌は異好性抗原として糖脂質（N-グリコリル型シアル酸: NeuGc）を表出し、癌抗原として標的に成り得る。我々は、NeuGc抗原がヒト自然抗体やB細胞の標的となり免疫応答が誘導されることを報告している。肝細胞癌に対する肝切除後の臨床サンプル組織を用いて、免疫染色により肝細胞癌におけるNeuGc抗原の表出を確認し、特異抗体の沈着とNK細胞の浸潤を観察した。動物モデルでは、癌細胞上（Hepa1-6、MH22A、CMT-93）のNeuGc抗原が抗体の標的となって惹起されるADCCにおけるNK細胞の役割を、NeuGc抗原の表出を欠損したCMP-NeuAc水酸化酵素ノックアウト(CMAH-/-)マウスを用いて確認した。
ヒト骨髄あるいは末梢血CD34＋造血幹細胞から誘導したNK細胞は、NKG2D,TRAIL, DNAM-1分子を表出したunlicensed様フェノタイプを示す。KIRと親和性のあるHLA Class I分子の表出したフィーダー細胞と共培養することで、KIRの発現とlicensed様フェノタイプへの分化は確認できたが、機能的licensingの誘導が成し得るた否かは、今後の課題として残った。

Research Products

• [Journal Article] Fc-gamma receptor 3A polymorphism predicts the incidence of urinary tract infection in kidney-transplant recipients. (2017)
  • Author(s): Das LK, Ide K, Tanaka A, Morimoto H, Shimizu S, Tanimine N, Tanaka Y, Ohdan H.
  • Journal Title: Human Immunology Volume: 78 Pages: 357-362
  • DOI: 10.1016/j.humimm.2017.03.006.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] MELD and Child-Pugh Scores Are Related to Immune Status of Intrahepatic Natural Killer Cells in Liver Transplant Candidates. (2017)
  • Author(s): Tanimine N, Tanaka Y, Abe T, Piao J, Ishiyama K, Kobayashi T, Ide K, Ohira M, Tahara H, Shimizu S, Saeki Y, Sakai H, Yano T, Ohdan H.
  • Journal Title: Transplant Proceedings Volume: 49 Pages: 98-101
  • DOI: 10.1016/j.transproceed.2016.11.020.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Corticosteroids dampen Natural Killer cell function including cytotoxicity and anti-HCV effect (2016)
  • Author(s): Ohira M, Hotta R, Yano T, Nakano R, Tzakis A, Nishida S, Ohdan H.
  • Organizer: Asian Transplantation Week 2016
  • Place of Presentation: Inchon, Korea
  • Year and Date: 2016-10-27 – 2016-10-29
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 肝移植術後重症感染症における自然免疫遺伝子多型に対するドナー肝由来活性化NK細胞療法の有用性 (2016)
  • Author(s): 清水誠一, 田中友加, 大平真裕, 石山宏平, 井手健太郎, 田原裕之, 佐伯吉弘, 坂井寛, 矢野琢也, 小林剛, 大段秀樹.
  • Organizer: 第52回日本移植学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-09-29 – 2016-10-01
• [Presentation] 肝移植後肝癌再発におけるNK細胞機能脆弱化のメカニズムの解明 (2016)
  • Author(s): 矢野琢也, 大平真裕, 中野亮介, 石山宏平, 井手健太郎, 田原裕之, 清水誠一, 佐伯吉弘, 坂井寛, 石田伸樹, 柳川泉一郎, 田中飛鳥, 尾上隆司, 田中友加, 大段秀樹.
  • Organizer: 第52回日本移植学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-09-29 – 2016-10-01
• [Presentation] CD34+細胞を用いた活性化自然免疫細胞リモデリングと抗腫瘍機能解析 (2016)
  • Author(s): 田中友加, 清水誠一, 堀田龍一, 大段秀樹.
  • Organizer: 第52回日本移植学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-09-29 – 2016-10-01
• [Presentation] Adjuvant immunotherapy using liver NK Cells enhances protective immunity against HCC recurrence and infectious complications in liver transplantation (2016)
  • Author(s): Ohdan H
  • Organizer: GAP (Global Academic Program) related Meeting Between Hiroshima University and The University of Texas MD Anderson Cancer Center
  • Place of Presentation: Hiroshima, Japan
  • Year and Date: 2016-07-22 – 2016-07-22
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Immunotherapy using donor liver NK cells for preventing severe infection after liver transplantation (2016)
  • Author(s): 石山宏平, 大平真裕, 小林剛, 井手健太郎, 田原裕之, 矢野琢也, 清水誠一, 中野亮介, 大段秀樹.
  • Organizer: 第71回日本消化器外科学会総会
  • Place of Presentation: 徳島
  • Year and Date: 2016-07-13 – 2016-07-15