2016 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the underlying mechanism of acetaminophen in the brain and spinal cord
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15K15566
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
河野 達郎 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (00313536)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | アセトアミノフェン / 脊髄前角ニューロン / 鎮痛機序 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アセトアミノフェンは解熱鎮痛薬として長年にわたり臨床で使用されている薬物でありながら、作用機序は未だ解明されていない。最近になり、中枢神経系へのいくつかの神経伝達物質への作用が推定されているが、本当に生体でそれらの機序で鎮痛作用を生じさせているのか明らかではない。そこで、本研究ではアセトアミノフェンの作用機序を行動学的解析およびin vivo・in vitro脊髄標本からの電気生理学的解析により明らかにした。
行動学的実験では、アセトアミノフェンおよび代謝物AM404を全身またはくも膜下腔に投与し、熱刺激に対する逃避時間を測定した。電気生理学的実験ではラットを麻酔した後、脊髄を摘出し、マイクロスライサーを用いてin vitro脊髄横断スライスを作成した。微小電極を誘導し、脊髄後角ニューロンからホールセル・パッチクランプ記録を行った。さらに、in vivo脊髄標本を用いて、アセトアミノフェンの全身投与による末梢の侵害刺激に対する脊髄後角ニューロンでの鎮痛効果を検討した。
アセトアミノフェンの全身投与およびAM404のくも膜下腔投与は濃度依存性に逃避時間を延長させた。また、in vivo脊髄標本でのアセトアミノフェンの全身投与は脊髄後角ニューロンでの末梢からの痛み刺激の伝導を抑制した。さらに、in vitro脊髄横断標本でのAM404は脊髄後角ニューロンのC線維終末のTRPV1受容体に作用し、興奮性シナプス伝達を抑制した。
結果、アセトアミノフェンはAM404へ代謝され、脊髄後角ニューロンのC線維シナプス終末に存在するTRPV1受容体を選択的に活性化し、グルタミン酸の放出を促進する。一方、終末部や軸索を脱分極させることにより電位依存性Na+チャネルを不活化し、末梢からの刺激を遮断することで鎮痛効果を発揮することが示された。
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