エストロゲン関連分子を用いたシェーグレン症候群の特異的診断法の開発

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K15676
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 石丸 直澄 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 教授 (60314879)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: エストロゲン / 自己免疫疾患 / シェーグレン症候群 / 唾液腺 / 唾液 / 涙腺 / 涙液

Outline of Annual Research Achievements

シェーグレン症候群(SS)をはじめとした自己免疫疾患の多くは閉経期移行の女性に発症することが知られており、エストロゲンが免疫システムに重大な影響を及ぼしているものと考えられている。本研究では、SSの病態発症に重要なエストロゲン関連因子を応用して、SSの新たな診断法の開発を目指すことを目標としている。平成27年度は新たな病理組織検査あるいは臨床検査法の開発として、小唾液腺や血液に加え、脂肪組織、涙液あるいは唾液におけるエストロゲン関連分子の検出による診断法の確立を目指した。
これまでに、SSの標的臓器においてエストロゲン欠損状態になると発現が上昇する遺伝子としてRetinoblastoma-associated protein 48 (RbAp48)を同定している（J Exp Med 2008）。この分子がタンパクレベルでSS患者に高い発現を示していることを報告しているが、患者の臨床症状や病理組織所見との関係は未だ不明な点が多い。RbAP48タンパクの発現とSSの病理組織学的評価の相関を検討したところ、RbAP48の発現と病理スコアは相関関係があり、新たな診断技術の開発につながるものと考えられた（現在投稿準備中）。
SS患者の脂肪組織とアロマターゼの関係性を探る目的で、脂肪組織と病理組織評価、臨床症状の関連性を検討すると、小唾液腺組織の脂肪化およびMCP-1陽性マクロファージ数と病理組織評価に相関関係が見出された。
さらに、エストロゲンの欠乏したSSモデルマウスの血中にケモカインの一つが高い濃度で存在していることが判明し、そのケモカインと病態との関連性を検討している。唾液、涙液を用いた新たな診断法の確立に関しても検討を進めている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

SSの新たな病理組織診断法の確立に関しては、RbAp48あるいはIL-18,IFN-gなどを用いた新たな病理組織診断技術の確立を目指し、RbAp48を用いた場合SS患者の約30％程度が強く発現していることが明らかとなった。また、脂肪組織を用いたSSの新たな診断法の確立に関しても、大きく発展した。モデルをもしいた血中ホルモンの動態解析、血中あるいは唾液中の分子を用いたSSの新たな臨床検査法の開発に関しても、現在ケモカインに焦点を当てて検討中である。

Strategy for Future Research Activity

SSモデルマウスから得られたエストロゲン関連分子を用いた新たな診断マーカーの探索を進めており、具体的に幾つかのマーカー、検出技術の開発を進めているところであり、平成28年度内に当初の目標に大きく近づくものと考えられる。現在、RbAp48を用いた簡便な検査技術の開発、脂肪組織を用いた新たな診断法の確立、血清中のケモカインを中心とした診断マーカーの検討を実施している。SSの新たな診断法の確立を目指しており、臨床応用可能な研究が進展するものと考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Intraoral ultrasonography of tongue mass lesions. (2016)
  • Author(s): Sugawara C, Takahashi A, Kawano F, Kudo Y, Ishimaru N, Miyamoto Y.
  • Journal Title: Dentomaxillofac Radiol. Volume: 45(5) Pages: 20150362
  • DOI: 10.1259/dmfr.20150362.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Acceleration of tumor growth due to dysfunction in Ma macrophages and enhanced angiogenesis in an animal model of autoimmune disease. (2016)
  • Author(s): Kondo T, Tsunematsu T, Yamada A, Arakaki R, Saito M, Otsuka K, Kujiraoka S, Ushio A, Kurosawa M, Kudo Y, Ishimaru N.
  • Journal Title: Lab Invest Volume: 96 Pages: 468-480
  • DOI: 10.1038/labinvest.2015.166.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular mechanisms of nickel allergy. (2016)
  • Author(s): Saito M, Arakaki R, Yamada A, Tsunematsu T, Kudo Y, Ishimaru N.
  • Journal Title: Int J Mol Sci Volume: 17 Pages: 202
  • DOI: 10.3390/ijms17020202.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PARP6 acts as a tumor suppressor via dowregulating Survivin expression in colorectal cancer. (2016)
  • Author(s): Qi G, Kudo Y, Tang B, Liu T, Jin S, Liu J, Zuo X, Mi S, Shao W, Ma X, Tsunematsu T, Ishimaru N, Zeng S, Tatsuka M, Shimamoto F.
  • Journal Title: Oncotarget. Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.18632/oncotarget.7712.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of regulatory T cell in inflammatory bowel disease. (2016)
  • Author(s): Yamada A, Arakaki R, Tsunematsu T, Kudo Y, Ishimaru N.
  • Journal Title: World J Gastroenterol. Volume: 22 Pages: 2195-2205
  • DOI: 10.3748/wjg.v22.i7.2195.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The non-canonical role of Aurora-A in DNA replication. Front Oncol (2015)
  • Author(s): Tsunematsu T, Arakaki R, Yamada A, Ishimaru N, Kudo Y
  • Journal Title: Front Oncol Volume: 96 Pages: 468-480
  • DOI: 10.3389/fonc.2015.00187.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impaired Expansion of Regulatory T Cells in A Neonatal Thymectomy-Induced Autoimmune Mouse Model. (2015)
  • Author(s): Yamada A, Ushio A, Arakaki R, Tsunematsu T, Kudo Y, Hayashi Y, Ishimaru N.
  • Journal Title: Am J Pathol Volume: 185 Pages: 2886-2897
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2015.07.007
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Intrathymic B cell licensing for Aire expression and T cell tolerance induction. (2015)
  • Author(s): Yamano T, Nedjic J, Hinteberger M, Koser S, Pinto S, Gerdes N, Lutgens E, Ishimaru N, Busslinger M, Brors B, Kyewski B, Klein L.
  • Journal Title: Immunity Volume: 42 Pages: 1048-1061
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2015.05.013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Protection from diet-induced obesity and insulin resistance in mice lacking CCL19-CCR7 signaling. (2015)
  • Author(s): Sano T, Iwashita M, Nagayasu S, Yamashita A, Shinjo T, Hashikata A, Asano T, Kushiyama A, Ishimaru N, Takahama Y, Nishimura F
  • Journal Title: Obesity Volume: 23 Pages: 1460-1471
  • DOI: 10.1002/oby.21127
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Possible involvement of palmitate in pathogensis of periodontitis. (2015)
  • Author(s): Shikama Y, Kudo Y, Ishimaru N, Funaki M.
  • Journal Title: J Cell Physiol. Volume: 230 Pages: 298
  • DOI: 10.1002/jcp.25029.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Migratory activety of memory T cells in aly/aly mice. (2015)
  • Author(s): Kurosawa M, Yamada A, Arakaki R, Saito M, Tsunematsu T, Kudo Y, Ishimaru N
  • Organizer: 第44回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2015-12-18 – 2015-12-20
• [Presentation] Analysis of function of macrophages in murine models of Sjogren’s syndrome. (2015)
  • Author(s): Arakaki R, Kurosawa M, Otsuka K, Yamada A, Saito M, Tsunematsu T, Kudo Y, Ishimaru N.
  • Organizer: 第44回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2015-12-18 – 2015-12-20
• [Presentation] Biological effect of multi-walled carbon nanotubes on immune system. (2015)
  • Author(s): Saito M, Arakakai R, Otsuka K, Yamada K, Kudo Y, Ishimaru N.
  • Organizer: 第44回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2015-12-18 – 2015-12-20
• [Presentation] Molecular Pathogenesis of Autoimmunity~Sjogren’s Syndrome~ (2015)
  • Author(s): Ishimaru N
  • Organizer: Academy of Immunology and Microbiology Series Seminar Special Symposium
  • Place of Presentation: Pohang（Korea）
  • Year and Date: 2015-10-28 – 2015-10-28
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Molecular Pathogenesis of Sjogren’s Syndrome. (2015)
  • Author(s): Ishimaru N
  • Organizer: 7th Meeting of Asian Society of Oral and Maxillofacial Pathology
  • Place of Presentation: Taipei（China)
  • Year and Date: 2015-10-17 – 2015-10-18
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 染色体パッセンジャー複合体タンパク質Borealinのユビキチン分解とその癌化への関与 (2015)
  • Author(s): 常松 貴明, 工藤 保誠, 近藤 智之, 牛尾 綾, , 鯨岡 聡子, 山田 安希子, 新垣 理恵子, 石丸 直澄
  • Organizer: 日本病理学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-04-30 – 2015-05-02
• [Presentation] 自己免疫疾患モデルを用いた腫瘍増殖制御機構の解明 (2015)
  • Author(s): 近藤智之、常松貴明、鯨岡聡子、牛尾綾、山田安希子、新垣理恵子、工藤保誠、石丸直澄
  • Organizer: 日本病理学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-04-30 – 2015-05-02
• [Presentation] 口腔癌細胞におけるペリオスチンのスプライシングバリアントの発現とその意義 (2015)
  • Author(s): 鯨岡聡子、工藤保誠、常松貴明、近藤智之、牛尾綾、山田安希子、新垣理恵子、石丸直澄
  • Organizer: 日本病理学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-04-30 – 2015-05-02
• [Presentation] 自己免疫疾患モデルマウスを利用した多層化カーボンナノチューブの免疫システムへの影響 (2015)
  • Author(s): 新垣理恵子、常松貴明、山田安希子、工藤保誠、菅野純、石丸直澄
  • Organizer: 日本病理学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-04-30 – 2015-05-02
• [Presentation] 顎骨中心性粘表皮癌細胞株の樹立とその性状 (2015)
  • Author(s): 工藤保誠、常松貴明、鯨岡聡子、近藤智之、牛尾綾、山田安希子、新垣理恵子、石丸直澄
  • Organizer: 日本病理学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-04-30 – 2015-05-02
• [Presentation] Analysis of macrophages in the pathogenesis of a murine model for Sjogren's syndorome. (2015)
  • Author(s): 牛尾綾、新垣理恵子、近藤智之、鯨岡聡子、常松貴明、山田安希子、工藤保誠、石丸直澄
  • Organizer: 日本病理学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-04-30 – 2015-05-02