原発性胆汁性肝硬変の黄疸・肝不全型進行に関わる分子機構の解明

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K19357
• Research Institution: Department of Clinical Research, National Hospital Organization Nagasaki Medical Center
• Principal Investigator: 相葉 佳洋 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター), 臨床研究センター, 研究員 (70450955)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 原発性胆汁性肝硬変 / GWAS / 疾患関連遺伝子 / 肝不全 / 重症化機構

Outline of Annual Research Achievements

我々は、黄疸・肝不全型進行群173症例とPBC非進行群1204症例を対象としたゲノムワイド関連解析を実施し、最も強い原発性胆汁性肝硬変の黄疸・肝不全型進行関連遺伝子として20番染色体領域に存在する遺伝子X(OR=2.16, P=7.94x10-8)を同定した。黄疸・肝不全進行群の血中の遺伝子Xのタンパクは非進行群に比べて有意に増加し、血中総ビリルビン(r=0.66, P=1.26x10-6)、AST (r=0.58, P=7.1x10-6)と正の相関を、アルブミン(r=－0.67, P=1.1x10-6)、血小板(r=－0.74, P=4.4x10-7)と負の相関を示した。血中の遺伝子Xタンパクは、原発性胆汁性肝硬変の治療薬であるウルソデオキシコール酸治療により有意に変化しなかったが、肝移植により有意に減少した(P=8.1 x 10-4)。また、黄疸・肝不全型進行群は非進行群と比較し、肝細胞における遺伝子Xのタンパクは有意に増加し、その局在は毛細胆管側から細胞内に変化していた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

現時点で、本研究課題に関する論文を執筆する段階にある。

Strategy for Future Research Activity

原発性胆汁性肝硬変の黄疸・肝不全型進行群の肝細胞におけるXの発現増加機構を解析する。原発性胆汁性肝硬変の黄疸・肝不全型進行群の肝細胞おけるXタンパクの詳細な局在を各種細胞内マーカーを用いて解析する。肝細胞株を用いて、Xを介する肝細胞障害機構を解析する。胆汁鬱滞モデル動物におけるX遺伝子・タンパクの発現を解析し、原発性胆汁性肝硬変の黄疸・肝不全進行モデルとなりうるか検討する。もし、モデル動物となるのであればin vivoで黄疸・肝不全型進行におけるXの役割について解析する。

Causes of Carryover

残額で購入可能な実験試薬がなかった為、次年度に持ち越した。

Expenditure Plan for Carryover Budget

次年度の予算と合算し、必要な実験試薬、学会参加費用、旅費などに使用する。

Research Products

• [Journal Article] Disease susceptibility genes shared by primary biliary cirrhosis and Crohn's disease in the Japanese population (2015)
  • Author(s): Yoshihiro A, Yamazaki K, Nishida N, Kawashima M, Hitomi Y, Nakamura H, Komori A, Fuyuno Y, Takahashi A, Kawaguchi T, Takazoe M, Suzuki Y, Motoya S, Matsui T, Esaki M, Matsumoto T, Kubo M, Tokunaga K, Nakamura M
  • Journal Title: Journal of Human Genetics Volume: 60 Pages: 525-531
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.59.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Human primary biliary cirrhosis-susceptible allele of rs4979462 enhances TNFSF15 expression by binding NF-1. (2015)
  • Author(s): Hitomi Y, Kawashima M, Aiba Y, Nishida N, Matsuhashi M, Okazaki H, Nakamura M, Tokunaga K.
  • Journal Title: Human Genetics Volume: 134 Pages: 737-747
  • DOI: 10.1007/s00439-015-1556-3
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 原発性胆汁性肝硬変におけるTL1Aの役割 (2015)
  • Author(s): 相葉佳洋、小森敦正、中村 稔
  • Organizer: 第41回日本肝臓学会西部会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2015-12-03 – 2015-12-04
• [Presentation] 日本人原発性胆汁性肝硬変の新規疾患感受性遺伝子PRKCB, ETS1 の同定 (2015)
  • Author(s): 相葉佳洋、川嶋美苗、 西田奈央、 人見祐基、小森敦正、 茶山一彰、安波道郎、徳永勝士、 中村 稔
  • Organizer: 第51回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: 熊本ホテル日航
  • Year and Date: 2015-05-21 – 2015-05-22
• [Presentation] Shared Disease-Susceptibility genes between primary biliary cirrhosis and Crohn's disease in the Japanese population (2015)
  • Author(s): Yoshihiro Aiba, Keiko Yamazaki,Nao Nishida, Minae Kawashima, Yuki Hitomi, Atsumasa Komori, Michiaki Kubo, Katsushi Tokunaga, Minoru Nakamura
  • Organizer: ヨーロッパ肝臓学会総会
  • Place of Presentation: ウィーン
  • Year and Date: 2015-04-22 – 2015-04-26