2016 Fiscal Year Annual Research Report
Development of novel therapeutics targeting mitochondria DNA
| Project/Area Number |
15K19387
|
|---|
| Research Institution | Kyushu University |
|---|
Principal Investigator |
藤野 剛雄 九州大学, 医学研究院, 助教 (10721904)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
|
| Keywords | 酸化ストレス / ミトコンドリアDNA / 心不全 / 心筋リモデリング |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
申請者は、これまで、心筋細胞のミトコンドリアDNA（mtDNA）コピー数減少は心不全の病態進展と関与し、mtDNAを増加させるミトコンドリア転写因子A（mitochondrial transcriptional factor A, TFAM）過剰発現マウスでは心不全の予後が改善することを示してきた。しかしながら、mtDNAコピー数増加による心筋の病的リモデリング抑制の機序は不明であった。本研究では、mtDNAそのものが、抗リモデリング効果を発揮する機序の解明と、その治療対象となる病態を明らかにすることを目的として研究を行った。
まず、MtDNAのコピー数増加が活性酸素を消去し、心筋リモデリングを抑制することを明らかにするために、mtDNAの転写因子であるTFAM 以外の機序でmtDNAコピー数を増加させる因子を選んだ。具体的にはmtDNAのヘリカーゼであるTwinkle過剰発現マウスを用いて、容量負荷モデルを作成した。TwinkleとTfamは全く異なる機序でmtDNAのコピー数を増加させたが、いずれにおいても容量負荷モデルの左室リモデリングは抑制され、ミトコンドリアにおける酸化ストレスは減少した。一方で、mtDNAの参加状態はむしろ増加しており、in vivoにおいてもin vitroにおいても、酸化ストレス産生状態におけるmtDNAは、抗酸化的に作用することが明らかとなった。結論として、mtDNAそのものがミトコンドリア内の酸化ストレス制御因子として機能していることを明らかにした。またTwinkleの過剰発現により、圧負荷モデルにおいても、mtDNAがMMP産生を制御し、心筋の繊維化を抑制することを示した。
以上の結果から、機械的負荷において、mtDNAは、自らミトコンドリア内のレドックスを制御し、そのリモデリングシグナルの発現調節を行っていることを明らかにした。
|
