2017 Fiscal Year Research-status Report
医薬品候補化合物の副作用発症確率を予測する数理モデルの創成
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15KT0017
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
高木 達也 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (80144517)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
日比 孝之 大阪大学, 情報科学研究科, 教授 (80181113) [Withdrawn]
岡本 晃典 大阪大学, 薬学研究科, 招聘研究員 (70437309)
川下 理日人 大阪大学, 薬学研究科, 助教 (00423111) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2015-07-10 – 2019-03-31
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| Keywords | 有害事象 / 機械学習 / ROC曲線 / 多変量解析 / 副作用予測 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は、スティーヴンスジョンソン症候群（以下、Y1)、横紋筋融解症（Y2)、白質脳症（Y3)、悪性症候群（Y4）、中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）（Y5)、QT延長症候群（Y6)、可逆後白質脳症症候群（Y7)の7種類の重篤な有害事象について、Mordredを用いた記述子（1612)から、大半が同一の値である記述子を除いて、計577種類の記述子を使用、ROC曲線の下面積（AUC)を用いて評価を行った。データは、80%のトレーニングセットと20%のテストセットにランダムに分割し、トレーニングセットで学習したのち、テストセット似て評価を行った。ロジスティック回帰の結果、テストセットのAUCは、Y1-Y7についてそれぞれ、0.65、0.53、0.67、0.73、0.65、0.68、0.63となった。
悪性症候群についてさらに精度を上げるため、昨年度と同様、ATCコードを追加して同様に行ったが、今年度は各記述子について、更に詳細な解析を行った。重要な記述子として残ったのは、SsssN（窒素原子が単結合を3つ持つ場合の電荷分布を表す指標）、RNCG（負電荷の絶対値が最大の値／負電荷の合計）で、これらは、いずれも神経疾患系の薬物に多く見られ、正の相関を持つとして残存したATCコード、M、N（筋骨格系、神経系）と矛盾しない。このほかには、負の相関を持つ記述子として、J、L、B（それぞれ、全身用抗感染薬、抗悪性腫瘍薬と免疫調節薬、血液と造血器官）のATCコード、ATSV3dv、MATS5i、正の相関を持つ記述子として、Lipinski、nFaHRing、MATS8seが多く選択されている。
これらの結果は、AIMECS2017、23-26, July, 2017, Melbourne (Australia)で発表した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
7種類の重篤な有害事象について、ATCコードの導入により一応の予測性を持つモデルを構築することができた。悪性症候群以外についてはまだ検討の余地が残っているが、重要な記述子として選出されたものは相応にリーズナブルな結果を示しており、次年度（最終年度）により良好な結果の出ることが十分に期待できる内容である。
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| Strategy for Future Research Activity |
悪性症候群以外の重篤な有害事象についての予測結果をより改善するため、スパースランダムフォレストなどの、スパース性を導入した機械学習法の適用を用いることを検討する。
更に、予測性を保つだけでなく、残存した記述子に関しても検討し、従来の知見との矛盾がないかを調査、重篤な、しかし希少な有害事象の起こる確率の増大に寄与する化学的因子に関し、詳細な検討を加えたい。
なお、現在までの成果は、第11回薬物の分子設計と開発に関する日中合同シンポジウム（2018年6月22-25日、紹興、中国）で発表予定である。
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| Causes of Carryover |
今年度の支出は、大凡、当初予定通りで、国際学会参加（AIMECS2017）及び、3次元記述子算出のためのソフトウェアが大半を占めた。ただ、大型計算機使用料が当初予定より少なくすんでいる（本モデルの稼働には必ずしも適切でなかった）ため、今年度にGPU計算機の増設などを行い、並列計算が行われなくとも高速なシステムを構築し、詳細な解析を実施する予定である。
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