2016 Fiscal Year Research-status Report
近接効果を利用した遷移状態制御による選択的活性化法の開発と創薬展開
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15KT0061
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
大野 浩章 京都大学, 薬学研究科, 教授 (30322192)
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| Project Period (FY) |
2015-07-10 – 2019-03-31
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| Keywords | 近接効果 / 骨格構築 / マクロ環化 / 創薬 / アルカロイド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
平成28年度はアルカロイド骨格の一挙構築法の開発について集中的に検討を行った。
1-1. ピロロカルバゾール骨格の一挙構築：平成27年度までの検討において、アジド部位を有する共役ジインに対して金触媒を作用させると、目的の連続環化反応が進行し、ピロロカルバゾールが一挙に生成すること見出していた。平成28年度は、得られたピロロカルバゾール誘導体に対する置換基の導入について検討を行った。その結果、モノブロモ化、ジブロモ化、脱ブロモ化をうまく組み合わせることによって、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アシル基を必要な位置に選択的に導入することに成功し、一部のディクチオデンドリン類の全合成を達成した。
1-2. アクアミリンアルカロイド骨格の一挙構築：平成27年度までにストリクタミンのD環を効率的に構築する新しい環化反応の開発に成功した。平成28年度は本合成戦略をさらに発展させ、アスピドフィリンAの基本骨格構築反応の開発を試みた。最初に、グリシドールを出発原料として環化前駆体を不斉合成する経路の確立を行った。この際、インドール3位へのC2ユニットの導入は困難を窮めたが、温和な還元剤を組み合わせることによってこの問題を解決した。続いて環化反応の予備的検討を行った結果、現在までに金触媒を用いた条件において目的の連続環化反応が進行することを見出している。今後は立体選択性と収率の向上を図る。
2. 低活性エステルを用いたマクロ環化反応の開発：平成28年度は実施しなかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ピロロカルバゾールアルカロイドの基本骨格形成反応を確立することに成功し、その後の官能基化も極めて順調に進むことを見出した。さらに、アクアミリンアルカロイドの基本骨格形成反応の予備的検討にも成功している。現在検討を休止している低活性エステルを用いるマクロ環化反応の開発は、平成29年度には再び検討を実施する予定である。以上より、研究は全体として順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
1-1. ピロロカルバゾール骨格の一挙構築：平成28年度までに成功したディクチオデンドリンの合成法を活用して、その他の類縁天然物の合成を実施する。さらに、得られた合成中間体や誘導体について抗腫瘍活性評価を実施して構造活性相関情報を取得するとともに、高活性誘導体の取得を目指す。
1-2. アクアミリンアルカロイド骨格の一挙構築：平成28年度に引き続いて、アスピドフィリンAの基本骨格構築反応の条件最適化を実施し、反応の立体選択性と収率の向上を図る。
2. 低活性エステルを用いたマクロ環化反応の開発：平成29年度後半より、金属触媒を用いた環化反応を契機とするマクロ環化反応の開発に関する予備検討を開始する予定である。
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| Causes of Carryover |
平成28年度はマクロ環化反応の開発を実施しなかった。このため、物品費の支出額が当初の想定よりも低く抑えられた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
【物品費】合成原料となるアミノ酸、縮合剤、アルキン系化合物、遷移金属触媒、シリカゲル、溶媒、ガラス器具を購入する。【旅費】情報収集および研究成果発表を目的とした学会参会に充当する。【人件費・謝金、その他】機器修理費用、分析依頼料、化合物データの整理を依頼するための謝金に充当する。
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[Journal Article] Identification of Selective Inhibitors of Sphingosine Kinases 1 and 2 through a Structure-Activity Relationship Study of 4-epi-Jaspine B2017
Author(s)
H. Ohno, M. Honda, N. Hamada, J. Miyagaki, A. Iwata, K. Otsuki, T. Maruyama, S. Nakamura, I. Nakanishi, S. Inuki, N. Fujii, S. Oishi
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Journal Title
Bioorg. Med. Chem.
Volume: 25
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed
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