2005 Fiscal Year Annual Research Report
| Project/Area Number |
16017291
|
|---|
| Research Institution | NAGOYA CITY UNIVERSTTY |
|---|
Principal Investigator |
岡本 尚 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (40146600)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
金澤 智 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 助手 (90347401)
朝光 かおり 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 助手 (20381783)
|
|---|
| Keywords | HIV / 転写制御 / NF-κB / Tat / IKK阻害剤 / AP-4 / 立体構造 / 計算化学 |
|---|
| Research Abstract |
【本年度の研究目的】
HIVの複製はTatとNF-κBにより転写レベルで制御を受けている。本研究ではこれらの制御機構を解明する中で新たなHIV治療戦略を構築することを目標に、これまでに我々が追究してきたNF-κB活性化シグナルとTatの作用機構の解明をもとに、HIVの複製過程を転写制御機構を軸に解明し、新たな治療戦略構築のための分子標的を明らかにすることを目的とした。今年度は(1)NF-κB活性化カスケードを抑制する新規化合物の探索、(2)NF-κBの主要サブユニットp65と結合する因子の同定とその相互作用のもとで起こる生化学的反応機構の解明、(3)転写因子AP4によるHIV転写抑制機構の解明、(4)計算化学の各種法を用いてTat/TAR/Cyclin T1の3者複合体モデルを構築し、薬剤分子設計の基礎情報の獲得、を実施した。
【本年度の研究成果】
(1)新規IKK阻害剤ACHPを用いて潜伏感染細胞からのHIV複製抑制効果を証明した。また新規に合成したサイクリックヌクレオシド化合物誘導体の中からNoraristeromycinにIKKα阻害活性を認め、実際にHIV潜伏細胞からのウイルス複製抑制効果を証明した。(2)NF-κB(p65 subunit)との相互作用因子の同定を継続して進め、4種類の結合蛋白を新たに同定した。現在のその作用機構とHIV複製に対する効果を検索中である。(3)AP4結合部位がHIV LTRのTATAボックスの下流に近接して存在していることから、AP-4のHIV-1転写に対する効果を調べた。その結果、AP-4はTATAボックスへのTBP(TFIID)の結合を競合阻害するのみならずHDACをリクルートすることによってHIVの転写とウイルス複製を抑制することを始めて証明した。(4)計算化学の手法によりTat/TAR/Cyclin T1の3者複合体モデルを構築した。このモデルの妥当性を分子間接触部位の変異体を作成することにより検証した。
|
