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2007 Fiscal Year Annual Research Report

脂肪内分泌代謝学を基盤としたメタボリック症候群のトランスレーショナルリサーチ

Research Project

Project/Area Number 16109007
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

中尾 一和  Kyoto University, 医学研究科, 教授 (00172263)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 益崎 裕章  京都大学, 医学研究科, 助教 (00291899)
荒井 宏司  京都大学, 医学研究科, 講師 (00263088)
細田 公則  京都大学, 医学研究科, 講師 (40271598)
海老原 健  京都大学, 医学研究科, 特任講師 (70362514)
Keywordsメタボリック症候群 / 脂肪細胞 / トランスレーショナルリサーチ / レプチン / 遺伝子操作マウス
Research Abstract

脂肪萎縮症では脂肪細胞の分化や中性脂肪保持機構が著しく障害され、脂肪細胞で処理できなくなった糖・脂質が肝臓、骨格筋などの非脂肪組織、血液プールに過剰に蓄積することによってインスリン抵抗性、糖尿病、高脂血症、脂肪肝などの代謝異常が重積する病態であり、メタボリック症候群の病態解明や新規治療法開発の足掛かりとなる貴重なモデル疾患である。本年度もヒト全身性脂肪萎縮症を対象とする生理的濃度のリコンビナントレプチン補償療法の長期安全性と有用性を検証し、足掛け5年間にわたる長期レプチン補充療法が顕著なインスリン抵抗性の改善、除脂肪重量の減少効果を安定的に発揮することが確認できた(J.Clin.Endocrinol.Metab.92:532-541,2007)。さらに、ストレプトゾトシンによる膵島破壊・インスリン分泌低下の状態に高脂肪食を負荷した新しいマウス実験モデルを確立し、生理的濃度のレプチン補充が優れたインスリン抵抗性改善作用、糖脂質代謝改善作用を発揮することが確認され、インスリン分泌不全・インスリン抵抗性・肥満を伴う二型糖尿病に対するレプチンの治療的有用性が実証できた(論文投稿準備中)。我が国唯一の臨床研究機関として実践してきたこのトランスレーショナル研究の成果を踏まえ、最終年度の次年度はリコンビナントレプチン補償療法の医師主導型治験を開始する予定であり、種々の病態を示す糖尿病や肥満症に対するレプチンの臨床応用に向けた準備が整った。一方、肥満におけるレプチンの作用不全(レプチン抵抗性)の分子メカニズムを明らかにする目的で視床下部メラノコルチンシグナルの薬理学的活性化が遺伝子操作マウスや遺伝的肥満モデルマウスの骨格筋脂肪酸酸化能に及ぼす効果を解析した。メラノコルチン受容体のアンタゴニスト、アゴニストのマウス脳室内投与がそれぞれ骨格筋AMPKおよびACCのリン酸化の減弱・亢進を惹起すること、高脂肪食によってレプチン抵抗性を獲得したレプチン過剰発現トランスジェニックマウスに対するメラノコルチン受容体アゴニストの脳室内投与が減弱していた骨格筋AMPKの再活性化をもたらし、糖脂質代謝を改善することが明らかとなった(Cell Metab.5:395-402,2007)。メラノコルチンアゴニストがレプチン抵抗性を克服できる可能性を示唆するものであり、次年度以降のトランスレーショナル研究への応用が視野に入ってきた。

  • Research Products

    (13 results)

All 2007

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 7 results) Presentation (6 results)

  • [Journal Article] Efficacy and safety of leptin-replacement therapy and possible mechanisms of leptinactions in patients with generalized lipodystrophy.2007

    • Author(s)
      K. Ebihara, T. Kusakabe, M. Hirata, H. Masuzaki, F. Miyanaga, N. Kobayashi, T. Tanaka, H. Chusho, T. Miyazawa, T. Hayashi, K. Hosoda, Y. Ogawa, AM. Depaoli, M. Fukushima, K. Nakao.
    • Journal Title

      J Clin Endocrinol Metab. 92

      Pages: 532-541

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Rbp-j regulates expansion of pancreatic epithelial cells and their differentiation into exocrine cells during mouse development.2007

    • Author(s)
      J. Fujikura, K. Hosoda, Y. Kawaguchi, M. Noguchi, H. Iwakura, S. Odori, E. Mori, T. Tomita, M. Hirata, K. Ebihara, H. Masuzaki, A. Fukuda, K. Furuyama, K. Tanigaki, D. Yabe, K. Nakao.
    • Journal Title

      Dev Dyn. 236

      Pages: 2779-2791

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Central Melanocortin Signaling Restores Skeletal Muscle AMP-Activated Protein Kinase Phosphorylation in Mice Feda High-Fat Diet.2007

    • Author(s)
      T. Tanaka, H. Masuzaki, S. Yasue, K. Ebihara, T. Shiuchi, T. Ishii, N. Arai, M. Hirata, H. Yamamoto, T. Hayashi, K. Hosoda, Y. Minokoshi, K. Nakao.
    • Journal Title

      Cell Metab. 5

      Pages: 395-402

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Effects of ghrelin administration on decreased growth hormone status in obese animals.2007

    • Author(s)
      H. Iwakura, T. Akamizu, H. Ariyasu, T. Irako, K. Hosoda, K. Nakao, K. Kangawa.
    • Journal Title

      Am J Physiol (Endocrinol Metab.) 293

      Pages: E819-825

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Genetic and pharmacological inhibition of Rho-associated kinase II enhances adipogenesis.2007

    • Author(s)
      M. Noguch, K. Hosoda, J. Fujikura, M. Fujimoto, H. Iwakura, T. Tomita, T. Ishii, N. Arai, M. Hirata, K. Ebihara, H. Masuzaki, H. Itoh, S. Narumiya, K. Nakao.
    • Journal Title

      J Biol Chem. 282

      Pages: 29574-29583

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Effect of Acute Activation of 5'-AMP-Activated Protein Kinase on Glycogen Regulation in Isolated Rat Skeletal Muscle.2007

    • Author(s)
      L. Miyamoto, T. Toyoda, T. Hayashi, S. Yonemitsu, M. Nakano, S. Tanaka, K. Ebihara, H. Masuzaki, K. Hosoda, Y. Ogawa, G. Inoue, T. Fushiki, K. Nakao.
    • Journal Title

      J Appl Physiol 102

      Pages: 1007-1013

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Neonatal Exposure to Leptin Augments Diet-induced Obesity in Leptin-deficient ob/ob Mice2007

    • Author(s)
      S. Yura, H. Itoh, N. Sagawa, H. Yamamoto, H. Masuzaki, K. Nakao, M. Kawamura, H. Mogami, Y. Ogawa, S. Fujii.
    • Journal Title

      Obesity (in press)

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] レプチンと脂肪毒性2007

    • Author(s)
      海老原 健、細田 公則、益崎 裕章、中尾 一和
    • Organizer
      第28回 日本肥満学会 学術集会
    • Place of Presentation
      都市センターホテル(東京)
    • Year and Date
      20071019-20
  • [Presentation] メタボリックシンドロームと脂肪毒性2007

    • Author(s)
      細田 公則、海老原 健、中尾 一和
    • Organizer
      第44回 日本臨床分子医学会 学術集会
    • Place of Presentation
      和歌山 東急イン(和歌山)
    • Year and Date
      20070720-21
  • [Presentation] 脂肪組織の機能異常を基盤とする病態解明へのアプローチ2007

    • Author(s)
      益崎 裕章、泰江 慎太郎、田中 智洋、石井 崇子、荒井 直樹、野口 倫生、冨田 努、藤倉 純二、海老原 健、平田 雅一、細田 公則、中尾 一和
    • Organizer
      第80回 日本内分泌学会 学術総会 シンポジウム
    • Place of Presentation
      東京国際フォーラム(東京)
    • Year and Date
      20070614-16
  • [Presentation] 内臓脂肪蓄積に基づく腹部肥満判定基準のIDFおよびAHA/NHBIメタボリックシンドローム診断基準での利用の妥当性の検討2007

    • Author(s)
      平田 雅一、宮脇 尚志、森山 賢治、佐々木 豊、青野 秀史、斎藤 信雄、中尾 一和
    • Organizer
      第50回 日本糖尿病学会 年次学術集会
    • Place of Presentation
      ホテルメトロポリタン(仙台)
    • Year and Date
      20070524-26
  • [Presentation] ヒトにおけるレプチンの生理的意義2007

    • Author(s)
      海老原 健、中尾 一和
    • Organizer
      第50回 日本糖尿病学会 年次学術集会
    • Place of Presentation
      ホテルメトロポリタン(仙台)
    • Year and Date
      20070524-26
  • [Presentation] 脂肪組織、視床下部、骨格筋の臓器間、細胞間ネットワークと肥満制御2007

    • Author(s)
      益崎 裕章、田中 智洋、海老原 健、平田 雅一、細田 公則、中尾 一和
    • Organizer
      第28回 日本肥満学会 学術集会 シンポジウム3:臓器・細胞間クロストークによるエネルギー代謝制御
    • Place of Presentation
      都市センターホテル(東京)
    • Year and Date
      2007-10-19

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Published: 2010-02-04   Modified: 2016-04-21  

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