2006 Fiscal Year Annual Research Report
移植免疫ネットワークの分子機構に基づく個別化免疫抑制療法の確立
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16209005
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
乾 賢一 京都大学, 医学研究科, 教授 (70034030)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
桂 敏也 京都大学, 医学研究科, 助教授 (10283615)
増田 智先 京都大学, 医学研究科, 講師 (90303825)
寺田 智祐 京都大学, 医学研究科, 助手 (10324641)
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| Keywords | 免疫抑制剤 / 吸収障壁 / 薬物代謝酵素 / トランスポータ / 肝臓移植治療 / カルシニューリン / タクロリムス / シクロスポリン |
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| Research Abstract |
MDR1やCYP3A4、末梢白血球中の様々な遺伝子など諸因子間の情報伝達システムと機能・発現変動の分子機序に基づく薬物応答性の変動予測系を、生体肝移植患者を対象に構築することを目的とした。
1.免疫抑制剤の薬物動態・薬効の変動要因の探索と解明:母集団薬物動態解析を行った結果、従来の検査データ(肝機能マーカー、腎機能マーカー、術後日数等)に加えて、小腸MDR1 mRNA発現量、CYP3A5遺伝子多型、移植肝重量と患者体重の比などが統計的に有意な固定効果であることが判明した。その結果、術時の小腸MDR1 mRNA発現量の高い群は、低い群と比べて術直後のタクロリムスの見かけのクリアランスが1.8倍高いこと、術後経過に応じたクリアランスの回復は移植肝CYP3A5の遺伝子多型に依存することが判明した。さらに、術時の小腸MDR1 mRNA発現量と移植肝重量と患者体重の比に基づいたタクロリムスの初期用量設定法は、直後の拒絶反応発現頻度を当初の30%にまで低下させることを可能にした。
2.末梢血白血球における遺伝子発現情報の臨床的意義:生体肝移植直後の拒絶反応に焦点を当て、術後3、7、14日目の末梢血検体よりtotal RNAを抽出し、様々な遺伝子発現について検討した。これまで500検体以上を用いて解析した結果、末梢血白血球に発現するグルココルチコイド受容体(GR/NR3C1)の平均発現量は1.3amol/μg total RNA、MDR1 mRNAは0.24amol/μg total RNAであった。また、末梢血MDR1の発現量が高い患者では、タクロリムスの維持用量が高い傾向にあった
本年度では、当初掲げた目標を概ね達成することができた。今後、免疫抑制剤に対する感受性の個人差に関する分子生物学的解析を進め、その全容解明と目標血中濃度の個別化に向けた研究展開に繋げる予定である。
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