2005 Fiscal Year Annual Research Report
慢性心不全でのCa^<2+>制御異常を是正する分子標的療法の開発
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16209026
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
松崎 益徳 山口大学, 医学部, 教授 (60116754)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
矢野 雅文 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (90294628)
池田 安宏 山口大学, 医学部, 助手 (00260349)
青木 浩樹 山口大学, 医学部, 助教授 (60322244)
木村 佳弘 山口大学, 医学部, 助教授 (90301308)
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| Keywords | 慢性心不全 / 拡張型心筋症 / リアノジン受容体 / ドメイン相関 / 蛋白ホスファターゼ1 / 心筋症ハムスター / 高効率生体内遺伝子導入 / Inhibitor-2 |
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| Research Abstract |
リアノジン受容体(RyR)のドメイン間の構造変化(アミノ末端と中心ドメイン(AA2000-2500))は筋小胞体からのCa^<2+>放出に密接に関わっていることが示唆されている。我々は、慢性心不全においてこれらドメイン間構造変化が心不全におけるCa^<2+>制御異常に関与しているかどうか検討した。心室頻拍を起こすことが報告されているRyRの変異配列(RyR2460-2495)を筋小胞体(SR)から精製したRyRに混ぜると、2つのドメイン間の構造変化(domain unzipping)がおこり、RyRチャンネルからのCa^<2+>のリークの原因となった。一方で不全心から抽出した筋小胞体では同じような構造変化がすでに起こっており、それがCa^<2+>リークに関与していると考えられた。(Oda T et al. Circulation 2005)。
さらに、不全心において酸化ストレスがこのRyR分子内ドメイン相関を悪化させ、RyRチャンネルからのCa2+リークを引き起こす原因となりうること、また抗酸化薬の投与はドメイン相関を正常化させ、犬心不全モデルにおいては心機能を改善させることを報告した。RyRのドメイン相関の補正は心不全治療の新たな分子標的であると考えられる(Yano M, et al., Circulation 2005)。
一方、不全心筋で上昇している蛋白ホスファターゼ1活性(PP1)を補正したときに、心不全の進行が抑制されるかどうか、心筋症ハムスター高効率遺伝子導入モデルを用いて検討した。Inhibitor-2 (INH-2)は、筋小胞体を含む分画であるマイクロソームでPP1Cの蛋白発現量を減少させ、PP1活性を抑制する作用を示した。INH-2遺伝子導入は収縮性を改善させるとともに、心不全進行における左室リモデリングを正常化した。長期経過では生命予後も改善し、膜分画におけるPP1の阻害は心不全治療の有望なターゲットであることが示唆された。(Yamada et al. FASEB J 2006)。
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Research Products
(7 results)
