2006 Fiscal Year Annual Research Report
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16209036
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| Research Institution | National Institute of Radiological Sciences |
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Principal Investigator |
岡安 隆一 独立行政法人放射線医学総合研究所, 重粒子医科学センター・粒子線生物研究グループ, グループリーダー (50356135)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山田 滋 独立行政法人放射線医学総合研究所, 重粒子医科学センター, 病院・医長 (80311380)
安藤 興一 独立行政法人放射線医学総合研究所, 重粒子医科学センター・粒子線生物研究グループ, 特別上席研究員 (00159526)
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| Keywords | 放射線増感材 / HSP90阻害剤 / 17AAG / DNA DSB修復 / Homologous recombination repair / BRCA2 / siRNA / Rad51 |
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| Research Abstract |
放射線抵抗性の癌細胞SQ-5、DU145でHSP90阻害剤17-AAGとX線の併用療法により放射線増感効果を確認した。他方ヒト正常細胞では増感が観察されなかった。増感効果をもたらす細胞死の一原因としてDNA二重鎖切断修復(DSB)の阻害が両癌細胞とも、特に初期の修復において観察されたが、正常細胞では修復阻害が観られなかった。さらにDSB修復経路の1つであるHomologous recombination repair (HRR)経路への17-AAGの影響を調べ、その主要蛋白であるRad51,BRCA2が17AAG濃度依存的に抑制されていること、細胞照射後、Rad51のフォーカス出現が著しく遅れることを発見した。もう一つのDSB修復系である、非相同末端結合への17AAGの影響は観察されていない。また免疫沈降法による観察から、BRCA2が17AAGのターゲットになり、その後Rad51に影響を与えるという知見も得た。以上の研究は論文として発表され(Noguchi et al.2006)、放射線と17-AAGの併用は放射線抵抗性癌に対してDSB修復阻害に起因した放射線増感効果を誘導することと、その分子メカニズムの一端が解明された。
他方RNA干渉法を用いて癌細胞を放射線増感する研究も進み、BRCA2蛋白のsiRNAを合成してHeLa細胞に応用し、十分なRNA,蛋白抑制作用が示された。その後BRCA2 siRNAとX線の併用作用により、HeLa細胞で放射線増感が起こる事を示した。また併用時におけるDSB修復阻害はゲル泳道法でも確認された。またDSB修復経路のうち、ここでもHRR系が影響を受けていることが、X線照射後のRad51のフォーカス観察等によって示された。この際非相同末端結合への影響は殆どないことも確認できた。以上の細胞での研究はin vivoにも適用され、マウス下肢に移植したHeLa細胞はBRCA2 siRNAと、X線の併用作用で、他の単独両方よりも顕著な癌成長抑制が観察された。(Cancer Res.論文投稿中)
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Research Products
(6 results)
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[Journal Article] DNA topoisomerase inhibitor, etoposide, enhances GC-box-dependent promoter activity via Sp1 phosphorylation.2007
Author(s)
Niina I, Uchiumi T, Izumi H, Torigoe T, Wakasugi T, Igarashi T, Miyamoto N, Onitsuka T, Shiota M, Okayasu R, Chijiiwa K, Kohno K.
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Journal Title
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