2005 Fiscal Year Annual Research Report
ポリエーテル分子の高効率合成による活性構造と精密機能の解析
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16310145
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
佐々木 誠 東北大学, 大学院・生命科学研究科, 教授 (80235267)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
及川 雅人 東北大学, 大学院・生命科学研究科, 助教授 (70273571)
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| Keywords | ポリエーテル / 構造活性相関 / ガンビエロール / ギムノシン / 神経毒 / 細胞毒性 / 蛍光プローブ / ガンビエル酸 |
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| Research Abstract |
赤潮毒ブレベトキシン類、シガテラ毒シガトキシン類やマイトトキシンに代表される海産ポリエーテル系天然物は、特異で複雑な巨大分子構造と従来の常識を越える極めて強力かつ多様な生物活性を有することから生命科学の関連分野で注目を集めている。しかし、天然からの試料入手が困難な極微量成分であるために、その標的生体分子や活性発現の分子機構が未同定のままの化合物が多いだけでなく、それぞれの生物活性発現に必要な構造要因もまったく未解明である。本研究では、これらポリエーテル系天然物及び構造改変体を高効率的に合成し、詳細な構造活性相関を明らかにすることにより、ポリエーテル系天然物の多様な生物活性発現に必要な構造を明らかにし、作用機構解明に向けた高機能性プローブの設計・合成へと展開することを目的とした。
強力な神経毒性を有し、電依存性カリウムチャネルの特異的な阻害剤であることを明らかにしたポリエーテル化合物ガンビエロールの大量合成を行った。さらに、生細胞内での可視化、結合タンパク質の細胞内での局在を観察するためのに、分子左末端側鎖にフルオレセインを導入した蛍光プローブを合成した。強力な抗真菌活性を有するガンビエル酸類の分子中央部CDEFG環部モデルの収束的合成法を開発した。細胞毒性ポリエーテル化合物ギムノシン-Aの数種類の構造類縁体類を合成し、マウスリンパ腫細胞P388に対する細胞毒性を指標にした構造活性相関研究を行った。その結果、分子末端の2-メチル-2-ブテナール側鎖中のエナール構造とポリエーテル骨格の大きさ(分子長)が細胞毒性発現に重要な構造要因であることを明らかにした。ギムノシン-BのNO環部の合成法を確立した。
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