2005 Fiscal Year Annual Research Report
薬物-受容体の形状認識に焦点を当てた新規立体的疎水性構造単位の開発と応用
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16390032
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| Research Institution | Tohoku Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
遠藤 泰之 東北薬科大学, 薬学部, 教授 (80126002)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
猪股 浩平 東北薬科大学, 薬学部, 講師 (60221785)
太田 公規 東北薬科大学, 薬学部, 助手 (90347906)
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| Keywords | 医薬分子設計 / 核内受容体 / エストロゲン受容体 / アンドロゲン受容体 / 疎水性相互作用 / アンタゴニスト / ホウ素クラスター / 分子認識 |
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| Research Abstract |
薬物と受容体との疎水性相互作用による形状認識の観点から、適度な分子サイズをもった球状の疎水性構造単位は医薬分子の設計に極めて有望な素材である。本研究では球状疎水性構造(カルボラン、アダマンタン、2,2,2-ビシクロオクタン)の有用性を核内受容体制御リガンドの設計に応用することにより実験的に検証し、医薬品の分子設計に応用できる段階に高めるとともに、エストロゲン拮抗薬、アンドロゲン拮抗薬等の抗がん作用、骨を標的とする選択的エストロゲン受容体制御薬を目標として、癌、加齢性の難治性疾患の治療に有効な核内受容体リガンドを中心とする系統的な分子設計・合成および活性評価を行うことにより、新規骨格の医薬候補化合物を創製することを目的としている。17年度はカルボラン骨格及び球状炭化水素骨格を疎水性構造として応用したレチノイド、アンドロゲン受容体制御分子の設計、合成法の開発、活性評価を行い、次の成果を得た。
1)エストロゲン受容体リガンドの中核となる疎水性構造を球状ホウ素クラスター,球状炭化水素:アダマンタン、ビシクロ-2,2,2-オクタンを有するビスフェノール類の設計、合成により検討し、カルボラン類縁体BE360がパーシャルアゴニスト、ビシクロ-2,2,2-オクタン類縁体BE1060が強力なアゴニストであることを見出した。これらは、中心疎水性構造の相違によるアンタゴニスト/アゴニストのバランスの制御が可能であることを示している。
2)前年度のアンドロゲン受容体アンタゴニスト創製の結果に基づき、カルボランを疎水性構造とし、電子吸引性基の置換した芳香環を有する、より強力なアンタゴニストの設計、合成、AR転写活性化試験による活性評価を行い、強力な新規非ステロイド系アンドロゲン拮抗物質を得ることに成功した。
3)上記の合成を達成するための合成法開発を行い、ハロゲン化カルボラン、ナフタレン置換カルボランの新輝合成法を確立した。
これらの結果は、核内受容体制御化合物の設計への球状疎水性構造の適性を実証するとともに、従来の医薬と異なる新規骨格を有し体内動態が異なる新しい医薬候補化合物を創製することに繋がるものである。
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