2005 Fiscal Year Annual Research Report
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16390074
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
萩原 正敏 東京医科歯科大学, 大学院・疾患生命科学研究部, 教授 (10208423)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
黒柳 秀人 東京医科歯科大学, 大学院・疾患生命科学研究部, 講師 (30323702)
福原 武志 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助手 (20359673)
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| Keywords | SRPK / SRPIN340 / 選択的スプライシング / 抗ウイルス薬 / インシュリン / Clk1 / 4 / TG003 |
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| Research Abstract |
1)内分泌ホルモンによる選択的スプライシングの制御機構は、プロテインキナーゼC(PKC)アイソフォームをモデルとして解明が試みられている。PKCβII特異的エクソンの下流にはSR蛋白の一種であるSRp40の認識配列が存在するが、L6骨格筋芽細胞にインシュリンを添加するとSRp40のリン酸化が亢進する。我々が創製したClk1/4特異的阻害剤TG-003を用いて、インシュリンシグナル伝達機構において、PI-3キナーゼの下流で制御されるClk1/4がSRp40をリン酸化し、PKCβの選択的スプライシングを制御していることが判明した。このことは糖尿病などの治療薬としてClk1/4特異的阻害剤TG-003が利用できる可能性を示唆している。
2)我々が創製したSRPK阻害剤SRPIN340はHIV-1の増殖を抑制することを見出していたが、今回さらにSRPIN340はサイトメガロウイルス等の増殖を効果的に抑制することを発見した。SRPIN340は新しい抗ウイルス剤として極めて有望であろう。
3)スプライシング依存的にmRNAに配置されるEJC構成蛋白Aly/REFは、mRNAの核外輸送に大きな役割を果たしていることが知られている。ところがスプライシングを必要としないintron-less遺伝子から転写されたmRNAの核外輸送にもAly/REFが必要であるという大きなジレンマが存在していた。我々はAly/REFに関して本年新しい知験を見出し、このジレンマを解決できるモデルを樹立した。
4)選択的スプライシングは組織・細胞特異的に制御されているが、その"cellular codes"の解明はin vitro実験系や培養細胞系では困難であった。我々は組織特異的選択的スプライシングをモニターできる線虫を作製し、選択的スプライシングの制御因子を網羅的に同定することに成功しつつある。
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