2004 Fiscal Year Annual Research Report
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16390097
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
蛯名 洋介 徳島大学, 分子酵素学研究センター, 教授 (00112227)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岸 和弘 徳島大学, 分子酵素学研究センター, 助教授 (70284320)
小畑 利之 徳島大学, 分子酵素学研究センター, 助教授 (40325296)
湯浅 智之 徳島大学, 分子酵素学研究センター, 助手 (50304556)
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| Keywords | インスリン受容体 / APS / ユビキチン化 / internalization / 血中遊離インスリン受容体 / 糖毒性 / 糖尿病 |
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| Research Abstract |
1.インスリンは生体必須のホルモンであり、その作用メカニズムを解明することは極めて重要な課題である。我が国には約700万人の2型糖尿病患者がおり、4大疾患の1つに指定されている。それは標的細胞のインスリン作用不全に1つの主な原因があると考えられており、その病因の解明が緊急の課題となっている。APS(Adaptor protein with a pleckstrin homology(PH) and Src homology 2 domain(SH2))はインスリン受容体に直接結合すると共に、インスリン受容体チロシンキナーゼの基質となり、インスリン刺激により早期にチロシンリン酸化される。またAPSがインスリンの標的組織である脂肪細胞や骨格筋で多く発現しているにも関わらず、インスリンシグナルにおけるAPSの役割は明らかでない。しかし申請者らは最近、APSをノックアウトしたマウスでインスリン感受性が個体レベルで亢進していることを発見した(Diabetes,2003)。そしてインスリン受容体はAPS依存的にモノユビキチン化、またはマルチユビキチン化されている事を発見した。そしてそのユビキチン化によりインスリン受容体のinternalizationが促進されている事を明らかにした。
2.インスリン受容体の細胞外ドメイン(インスリン結合ドメイン)が切断され、血中に遊離し循環している事を発見した。糖尿病患者において高血糖状態が続くとインスリン受容体が切断され、血中に増量する事を見出し、それが糖毒性の一因ではないかという仮説を提唱している。糖尿病研究の全く新しい一面を開拓しつつある研究であると考えている。
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