2004 Fiscal Year Annual Research Report
| Project/Area Number |
16390196
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
|
| Research Institution | Sapporo Medical University |
|---|
Principal Investigator |
松本 博志 札幌医科大学, 医学部, 教授 (60263092)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西谷 陽子 札幌医科大学, 医学部, 助手 (30359997)
|
|---|
| Keywords | アルコール / NF-KappaB / JNK / Akt / IAP / NAFLD / PPAR / SREBP |
|---|
| Research Abstract |
アルコールによって生体防御系の転写制御因子NF-kappaBが活性化することを我々はいままで示してきた。その中でNF-kappaBと同様に活性化することでサイトカイン等の転写を促進するAP-1が同期的に活性化しないことが認められており、この研究で、肝細胞においてNF-kappaBが制御するIAPおよびgadd45betaがAP-1の上流protein kinaseであるJNKを抑制すること、またアルコールで活性化したAktがJNKの足場タンパクであるJIPを介して抑制することを見いだした。また、アルコールによるNF-kappaBの活性化については、エンドソームから流出するCaイオンの可能性を示した。またさらにMyd88ノックアウトマウスから単離した肝細胞においてもアルコールによるNF-kappaBの活性化が認められたことを見いだし、アルコールによるNF-kappaB活性化がMyd88非依存性経路である可能性を示した。
一方、最近注目されている非アルコール性肝障害(NAFLD)について、動物モデルを作成して検討したところ、肝臓において非炎症性の肝脂肪症と肝線維症を呈しており、SREBP-2,LDLR,PGC1alpha等の上昇とSREBP-1cの低下が認められた。通常報告されているCYP2E1やNF-kappaBの上昇は認められなかった。これらはCYP2E1の誘導物質が炎症の起因となる可能性を示してる。さらにLPSを投与するとTNFalpha等の有意な上昇を認め、この障害肝の増悪化の危険性が示された。そこで、改善目的でPPARのアゴニストやNF-kappaB阻害剤を投与したところ、肝腫大は軽減され、肝脂肪症も軽減され、これらの薬剤の治療応用の可能性が示された。
|
