2005 Fiscal Year Annual Research Report
グルココルチコイドレセプターの機能制御機構解明と創薬基盤の構築
| Project/Area Number |
16390268
|
|---|
| Research Institution | The University of Tokyo |
|---|
Principal Investigator |
田中 廣壽 東京大学, 医科学研究所, 助教授 (00171794)
|
|---|
| Keywords | 核内レセプター / 転写 / DNA / 免疫学 / 遺伝子 / 分子生物学 / 内分泌学 / 炎症 |
|---|
| Research Abstract |
本研究は、『グルココルチコイドレセプター(GR)の構造機能相関』を詳細に解明して理想的GR作動薬開発基盤創成に結びつけることを目的とした。なお、本研究は3つのプロジェクト(Pと略す)から構成された。
P1.GR特異的リガンドの分子基盤をモデルとなるリガンドとGRの構造-機能相関から解明した。
コルチバゾール(CVZ)とGRのリガンド結合領域(LBD)との相互作用様式を生化学的に究明した。とくに、ヘリックス3、5、12の意義をデキサメタゾンの場合と対比して明らかにした。CVZ結合型LBDの構造機能相関を明確にし、GR特異的かつAF-1機能を制御するリガンドの分子基盤を明確にした。
P2.新規GR機能抑制分子HEXIM1によるGR機能制御機構をGRの構造-機能相関から解明した。
HEXIM1とGR LBDの相互作用を、生化学的に詳細に解明して各々の責任領域を確定した。その結果、HEXIM1は中央部の核移行シグナル、GRはリガンド結合領域のN末端部分が関与することがわかった。また、GRはHEXIM1と7SK RNAの結合を阻害することがわかった。Cre-loxPシステムを用いてHEXIM1遺伝子改変マウスを作成した。HEXIM1遺伝子のプロモーターを単離し、その発現制御機構を明確にした。
P3.GRと低酸素誘導性転写因子HIF-1の相互作用の分子基盤をGRの構造との関連から解明した。
HIF-1とGR LBDの相互作用に関わる各々の分子内領域を同定した。
|
