2004 Fiscal Year Annual Research Report
救命率向上のための新規機能性低分子治療薬の開発:致死性多臓器不全の分子機構解明
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16390516
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Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
阿邊山 和浩 鹿児島大学, 大学院・医歯学総合研究科, 客員助教授 (30284897)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
丸山 征郎 鹿児島大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (20082282)
橋口 照人 鹿児島大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教授 (70250917)
鵜島 雅子 大分大学, 医学部, 助手 (90336256)
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| Keywords | HMGB1 / thrombomodulin / sepsis / DIC / lethality / anti-inflammatory peptide |
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| Research Abstract |
今年度の研究において、敗血症・多臓器不全状態時の破壊された組織や細胞より遊離逸脱し『個体死へのメディエーター』として働くHMGB1蛋白に対して、1)正常血管内皮細胞上に多く発現しているthrombomodulin(TM)蛋白のNH2末端側のレクチン様ドメイン(D1)が結合し、全長のTM蛋白だけでなく、同領域のペプチド(約100アミノ酸)にも、HMGB1蛋白の機能を阻害できる作用があることを明らかにした。2)また、TMのCOOH末端側のEGFドメイン領域(D2+3)は、HMGB1蛋白との結合には寄与せず、HMGB1蛋白の機能阻害作用を有してはいないが、T/TM複合体-活性化プロテインC経路を介したプラスミン活性化による間接的なHMGB1蛋白分解・クリアランスに寄与していることが判明し、現在、敗血症の治療に最も有効であるとされている活性化プロテインCの効果とHMGB1との関係を一部ではあるが、明らかにした。3)また、マウスエンドトキシン血症(敗血症)モデルにおいて、D1領域ペプチド単独の全身投与が、本マウスモデルでの致死率を大幅に低下させるが、D2+3領域のペプチド投与には、(生存期間の延長には寄与するが、)致死率の低下させる効果は少ないことをも明らかにした。4)細胞外HMGB1の受容体であるRAGE蛋白とTM蛋白のアミノ酸配列に対して、独自の比較・検討を行い、プロリン・ロイシンを含んだユニークな配列を見出した。細胞レベルでの試験で、この配列パターンを含む一部の合成ペプチド(10-20アミノ酸の低分子)に抗炎症効果があることを見出した。
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Research Products
(5 results)
