特殊輸送系を介する薬物吸収・分泌の腸神経系による制御に関する研究

2005 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16590110
• Research Institution: OKAYAMA UNIVERSITY
• Principal Investigator: 檜垣 和孝 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教授 (60284080)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 木村 聰城郎 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (10025710) ; 大河原 賢一 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助手 (30291470)
• Keywords: enteric nervous system / P-glycoprotein / アドレナリン作動性神経系 / epinephrine / clonidine / rhodamine123 / dobutamine / cAMP

Research Abstract

特殊輸送系を介した薬物吸収・分泌の腸神経系(ENS)による制御に関して、分泌機構に焦点を絞り、主に正電荷を持つ、脂溶性の高い薬物を消化管管腔中に分泌することの知られているP-糖タンパク質(P-gP)の活性に対するENSの影響を検討した。今年度は、アドレナリン作動性神経によるP-gp活性の制御について、P-gpの典型的な基質のひとつであるrhodamine123をモデル薬物として選択し、その排出方向の輸送挙動を指標として検討を行った。実験には、条件の異なる3つの系を用いた。即ち、筋層間神経叢および粘膜下神経叢を保持した腸管・血管同時灌流実験系、粘膜下神経叢のみを保持した単離小腸粘膜を用いた実験系、そして、神経叢を有さないCaco-2細胞系により、主にアドレナリン作動薬epinephrineを用いてアドレナリン作動性神経を亢進させることによりP-gp活性の変化を検討した。その結果、いずれの系においてもepinephrine添加により、P-gpの輸送活性が抑制されることが示された。この活性抑制に関して、P-gpの発現量について検討した結果、epinephrine処理により、刷子縁膜上に発現するP-gp量に減少傾向が見られたことから、epinephrineによるP-gpの活性抑制は、少なくとも一部は、P-gpの刷子縁膜上の発現量の減少に起因していると考えられた。さらに選択的α_2受容体作動薬であるclonidineによりP-gpの輸送活性は抑制されることが示され、選択的β_1受容体作動薬であるdobutamineにより増加する傾向を示した。また、セカンドメッセンジャーであるcAMPの誘導体であるdibutyryl cAMPの影響を見たところ、P-gpの輸送活性は有意に亢進した。これらの結果より、アドレナリン作動性神経の亢進によりP-gp活性は抑制されるが、これにはα_2受容体が一部関与していること、また、細胞内cAMP量の増加により,P-gpの輸送活性が亢進することが示された。