2004 Fiscal Year Annual Research Report
糖尿病性微小血管障害での新規MAPキナーゼ、BMK1の生理的役割の解明と分子創薬
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16590195
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
吉栖 正典 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 講師 (60294667)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
玉置 俊晃 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (80179879)
土屋 浩一郎 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 助教授 (70301314)
香美 祥二 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (00224337)
兼松 康久 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 助手 (90363142)
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| Keywords | MAPキナーゼ / Big MAP kinase 1 / 糖尿病性微小血管障害 / OLETFラット / Cuff injury / 血小板由来増殖因子 / SHP-2 / Gab1 |
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| Research Abstract |
新しいMitogen-Activated Protein (MAP)キナーゼである、Big MAP kinase 1 (BMK1)の糖尿病性、微小血管障害における役割について、モデル動物を用いたin vivoの実験と培養ラット大動脈平滑筋細胞(RASMC)を用いたin vitroの実験の両面で検討した。
1)2型糖尿病モデルのOLETFラットにおいて、糖尿病性の合併症が明らかとなる52週齢で、腎臓の細動脈でのBMK1活性の上昇が認められた。
2)野生マウスの左大腿動脈周囲にポリエチレンカフを留置し、炎症性血管障害モデルマウスを作成してBMK1の活性化を検討した。カフ留置による障害血管では新生内膜の肥厚が認められ、同部位では対照群と比べてBMK1の活性が高いことが確認された。
3)RASMCにおいて、血小板由来増殖因子(PDGF)の刺激により濃度依存的なBMK1の活性化が認められた。また、PDGF刺激によりアダプター蛋白Gab1とチロシンフォスファターゼSHP-2のリン酸化と結合が増加していた。PDGF刺激によりSHP-2の脱リン酸化酵素活性は上昇しており、酵素不活性のSHP-2-C/S変異体導入細胞をPDGFで刺激した場合、BMK1の活性化が有意に抑制されていた。PDGF刺激によるSHP-2脱リン酸化酵素の活性化が、BMK1の活性化に必要である可能性が示唆された。
4)BMK1の上流にあるMEK5をadenovirus vectorにより遺伝子抑制するとBMK1の活性化は完全に阻害され、その際のPDGF刺激によるRASMCの遊走は約25%抑制された。
以上の結果より、糖尿病や炎症による血管障害ではBMK1の活性が上昇しており、in vitroの実験でもそれは裏付けられた。BMK1およびその関連分子は糖尿病性微小血管障害の分子創薬ターゲットになりうる可能性がある。
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