肺高血圧症の発症機序とBMPシグナルのTbx遺伝子への作用の解明

2005 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16590265
• Research Institution: National Cardiovascular Center Research Institute
• Principal Investigator: 森崎 裕子 国立循環器病センター(研究所), バイオサイエンス部, 室長 (40311451)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 森崎 隆幸 国立循環器病センター(研究所), バイオサイエンス部, 部長 (30174410) ; 白井 学 国立循環器病センター(研究所), バイオサイエンス部, 室長 (70294121)
• Keywords: 原発性肺高血圧症 / TGF-β / BMPR2 / ALK1 / BMP / Tbx2 / Has2

Research Abstract

(1)日本人原発性肺高血圧症(PPH)患者の遺伝子解析
PPHの原因遺伝子として、BMPR2およびALK1(ACVRL1)遺伝子の異常が欧米で報告されている。今年度は、昨年度までの検討に引き続き、国立循環器病センター(NCVC)および関連医療施設でのPPH患者、および、比較対照として、続発性肺高血圧症患者の解析を行った。NCVC症例では、PPH患者71例のうち、27例(家族発症例7例中7例(100%)、孤発例64例中20例(31%))において、BMPR2遺伝子変異を、孤発例3例(0.3%)において、ALK1遺伝子変異を同定した。また、孤発例における発症年齢を、遺伝子変異の有無で比較したところ、遺伝子変異のある症例では発症年齢が有意に低かった(23.2y vs.34.8y;p=0.0008)。続発例69例では、SLEに続発した1例でBMPR2遺伝子変異を、CHD続発した1例でALK1遺伝子変異を同定した。一方、患者家族15例の解析において遺伝子変異は8例に認められたが、発症は1例のみで、残りは保因者または未発症例であった。以上より、BMPR2およびALK1遺伝子異常は、強力な発症因子ではあるが、その他の因子の関与も大きいと考えられた。また、関連医療施設患者PPH患者54例の解析では、11例でBMPR2遺伝子変異を、1例でAKK1遺伝子変異を同定した。
(2)Tbx2変異マウスの解析
PPHの候補要因遺伝子として、BMPにより直接発現制御を受けているTbx2遺伝子に注目し、変異マウスの機能解析を行った。既に作製した発生中の心臓で異所的にTbx2を発現するマウスは、酸性ムコ多糖類であるヒアルロン酸の過剰蓄積から心内膜床の異常肥厚を生じ、心臓形態形成異常を引き起こしていた。QRT-PCR、whole-mount in situ hybridization等による解析により、今回、ヒアルロン酸合成酵素であるHas2、TGFb2の遺伝子発現がTbx2により制御されている事が明らかになった。

Research Products

• [Journal Article] Mutations of the TGF-beta type II receptor BMPR2 in pulmonary arterial hypertension. (2006)
  • Author(s): Machado RD, Aldred MA, James V, Harrison RE, Patel B, Schwalbe EC, Gruenig E, Janssen B, Koehler R, Seeger W, Eickelberg O, Olschewski H, Elliott CG, Glissmeyer E, Carlquist J, Kim M, Torbicki A, Fijalkowska A, Szewczyk G, Parma J, Abramowicz MJ, Galie N, Morisaki H, Kyotani S, Nakanishi N, Morisaki T, Humbert M, Simonneau G, Sitbon O, Soubrier F, Coulet F, Morrell NW, Trembath RC.
  • Journal Title: Human Mutation 27 Pages: 121-132